Szlaki metaboliczne składają się z serii reakcji biochemicznych w komórkach, które przekształcają składnik wyjściowy w inne produkty. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że szlaki metaboliczne w połączeniu z zewnętrznymi czynnikami stresowymi wpływają na zdrowie komórek i tkanek. Wiele chorób człowieka, w tym choroby siatkówki czy neurodegeneracyjne, związane są z zaburzeniami równowagi szlaków metabolicznych. Elisabeth Knust kieruje zespołem badaczy z Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) w Dreźnie, Niemcy, którzy opisują istotną rolę jednego z takich szlaków metabolicznych w utrzymaniu zdrowia siatkówki w warunkach stresu. Badali oni klasyczne geny Drosophila: cynobrowy, kardynalny, biały i szkarłatny, scharakteryzowane kilkadziesiąt lat temu i nazwane tak ze względu na ich rolę w pigmentacji koloru oka, w szczególności w tworzeniu brązowego pigmentu oka muchy. Geny te kodują składniki szlaku kynureninowego, którego aktywność przekształca aminokwas tryptofan na różnych etapach w inne produkty. W niniejszej pracy autorzy zwrócili uwagę na funkcję tego szlaku metabolicznego w zdrowiu siatkówki, niezależnie od jego roli w tworzeniu pigmentu. Szlak kynureninowy jest ewolucyjnie zachowanym szlakiem metabolicznym, który reguluje wiele procesów biologicznych. Jego zaburzenie może spowodować nagromadzenie toksycznych lub ochronnych biomolekuł lub metabolitów, które mogą pogorszyć lub poprawić, odpowiednio, zdrowie mózgu, w tym siatkówki. Wiedza na temat tego ważnego szlaku metabolicznego została niedawno poszerzona przez zespół badawczy, kierowany przez Elisabeth Knust, emerytowaną dyrektor MPI-CBG, w publikacji w czasopiśmie Plos Genetics. Mając świadomość niezwykłego zachowania tego szlaku metabolicznego i genów, które go regulują, wykorzystali oni muchy jako system modelowy, aby odkryć rolę poszczególnych metabolitów w zdrowiu siatkówki. Badacze przyjrzeli się czterem genom - cynobrowemu, kardynalskiemu, białemu i szkarłatnemu - nazwanym po nieprawidłowych kolorach oczu po ich utracie u much. "Ponieważ szlak kynureninowy jest zachowany od much do ludzi, zapytaliśmy, czy te geny regulują zdrowie siatkówki niezależnie od ich roli w tworzeniu pigmentu" - mówi Sarita Hebbar, jedna z głównych autorek badania. Aby się o tym przekonać, naukowcy wykorzystali połączenie genetyki, zmian w diecie i biochemicznej analizy metabolitów do badania różnych mutacji muszki owocowej, Drosophila melanogaster. Sofia Traikov, współautorka pracy, opracowała metodę biochemicznej analizy metabolitów szlaku kynureninowego. Dzięki temu badacze mogli powiązać poziom różnych metabolitów ze stanem zdrowia siatkówki. Odkryli, że jeden metabolit, 3-hydroksykynurenina (3OH-K), jest szkodliwy dla siatkówki. Co ważniejsze, mogli wykazać, że na stopień degeneracji wpływa równowaga między toksyczną 3OH-K a ochronnymi metabolitami, takimi jak kwas kynureninowy (KYNA), a nie tylko ich bezwzględne ilości. Sarita kontynuuje: "Podawaliśmy również dwa z tych metabolitów normalnym (niezmutowanym) muchom i stwierdziliśmy, że 3OH-K zwiększał uszkodzenia siatkówki wywołane stresem, podczas gdy KYNA chronił siatkówkę przed uszkodzeniami związanymi ze stresem". Oznacza to, że zdrowie siatkówki w pewnych warunkach może być poprawione poprzez zmianę stosunku metabolitów szlaku kynureninowego. Ponadto, poprzez ukierunkowanie tych czterech genów, a zatem czterech odrębnych etapów w ramach szlaku, naukowcy byli w stanie wykazać, że nie tylko akumulacja 3OH-K jako taka, ale także jej lokalizacja w komórce, a tym samym jej dostępność w dalszych reakcjach, jest ważna dla zdrowia siatkówki. "Ta praca pokazuje, że szlak kynureninowy jest ważny nie tylko w tworzeniu pigmentu, ale że poziom poszczególnych metabolitów spełnia ważne role w utrzymaniu zdrowia siatkówki" - mówi Elisabeth Knust, która nadzorowała badanie. Podsumowuje: "W przyszłości stosunek różnych metabolitów oraz specyficzne miejsca ich akumulacji i aktywności powinny być brane pod uwagę w strategiach terapeutycznych dla chorób z zaburzoną funkcją szlaku kynureninowego, obserwowanych w różnych stanach neurodegeneracyjnych."