Pandemia choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) wywołana przez koronawirus 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) stanowiła bezprecedensowe obciążenie dla globalnego systemu opieki zdrowotnej, z ponad 425 milionami zakażeń i 5,8 milionami zgonów do chwili obecnej (marzec 2022). Jeśli chodzi o ciężkość choroby, na całym świecie zaobserwowano różnicę między płciami, przy czym kobiety rozwijają mniej ciężkie infekcje niż mężczyźni. Ognisko COVID-19 zostało po raz pierwszy wykryte w mieście Wuhan w Chinach w grudniu 2019 r. Patogen sprawczy COVID-19 jest znany jako SARS-CoV-2, otoczony, dodatnio-sensowny, jednoniciowy wirus RNA należący do rodziny ludzkich beta-koronawirusów. Chociaż u około 80% pacjentów z COVID-19 występują tylko łagodne objawy, ryzyko ciężkiego zakażenia jest znacznie wyższe u osób starszych, pacjentów z chorobami współistniejącymi i pacjentów z obniżoną odpornością. Coraz więcej dowodów wskazuje, że bycie mężczyzną jest również czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19. Oszacowano, że ryzyko zgonu z powodu COVID-19 jest o 20% wyższe u mężczyzn niż u kobiet. Ponadto, mężczyźni są bardziej niż kobiety narażeni na rozwój poważnych powikłań, które wymagają przyjęcia na oddział intensywnej terapii (ICU) i mechanicznej wentylacji. Istnieje wiele czynników genetycznych, immunologicznych oraz związanych ze stylem życia lub zachowaniem, które mogą zwiększać ryzyko ciężkości choroby u mężczyzn. Zakażenie SARS-CoV-2 jest inicjowane przez wiązanie wirusowego białka kolcowego z receptorem komórki gospodarza - enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2) obecnym na komórkach nabłonka oddechowego. Następnie dochodzi do fuzji otoczki wirusowej z błoną komórkową gospodarza i transportu wirusowego RNA do komórki gospodarza. Istnieją dowody wskazujące, że ekspresja ACE2 w ludzkich płucach jest wprost proporcjonalna do ciężkości zakażenia SARS-CoV-2. Tak więc oczekuje się, że wszelkie organizmy żywe, które mają wyższą ekspresję ACE2 w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych, przyspieszają wnikanie wirusa do dróg oddechowych. W tym kontekście analizy sekwencjonowania pojedynczych komórek RNA wykazały, że azjatyccy mężczyźni mają znacznie wyższą ekspresję ACE2 w płucach niż azjatyckie kobiety. Tak więc ekspresja genetyczna i wzór dystrybucji komórkowej ACE2 sprawiają, że mężczyźni są bardziej podatni na zakażenie SARS-CoV-2 niż kobiety. Kobiety na ogół wykazują większą odpowiedź immunologiczną na infekcje wirusowe lub bakteryjne niż mężczyźni. Może to być spowodowane tym, że kobiety mają dwa chromosomy X zamiast jednego obserwowanego u mężczyzn. Wiadomo, że chromosom X zwiększa ekspresję ważnych składników odpornościowych, które pomagają wywołać silne, kontrolujące infekcje odpowiedzi immunologiczne. Ponadto, żeńskie hormony płciowe, w tym estrogen i progesteron, odgrywają istotną rolę w wyzwalaniu sygnalizacji immunologicznej i zmniejszaniu stanu zapalnego. Istnieją dowody wskazujące, że kobiety wytwarzają więcej przeciwciał niż mężczyźni w odpowiedzi na szczepienie przeciwko grypie. Podkreśla to ich potencjał w indukowaniu silnych odpowiedzi immunologicznych przeciwko inwazyjnym patogenom. Ta szczególna zdolność sprawia jednak, że kobiety są czasem bardziej podatne na rozwój chorób autoimmunologicznych, w których układ odpornościowy organizmu zaczyna błędnie atakować własne komórki/tkanki. Wrodzony układ odpornościowy ludzkiego organizmu działa jako pierwsza linia obrony przed wszelkimi inwazyjnymi patogenami. Jako część wczesnej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, kontrolowana aktywacja sygnalizacji interferonowej prowadzi do produkcji cytokin prozapalnych i chemokin w miejscu infekcji. Miarowa odpowiedź zapalna jest niezbędna do eliminacji patogenów na wczesnym etapie infekcji. U pacjentów z COVID-19, hiperzapalenie jest uważane za główny znak rozpoznawczy ciężkości choroby. U pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu stwierdzono, że niekontrolowana aktywacja odpowiedzi interferonu typu 1 powoduje nadmierną produkcję cytokin (burza cytokinowa), prowadząc do ciężkiego uszkodzenia płuc i niewydolności wielonarządowej. Ostatnie badanie przeprowadzone na męskich i żeńskich pacjentach z umiarkowanym COVID-19 wykazało, że pacjenci płci męskiej mają wyższe poziomy cytokin prozapalnych i chemokin w osoczu oraz wyższą aktywację monocytów nieklasycznych niż pacjenci płci żeńskiej. W tym samym badaniu podkreślono również, że pacjenci płci żeńskiej mają znacznie wyższą aktywację odpowiedzi komórek T niż pacjenci płci męskiej. Słaba odpowiedź komórek T u mężczyzn wiąże się z gorszym rokowaniem choroby. Jednak wyższa wrodzona odpowiedź immunologiczna u pacjentów płci męskiej nie jest związana z gorszym wynikiem choroby. W przeciwieństwie do tego, takie odpowiedzi sprawiają, że pacjenci płci żeńskiej są bardziej podatni na rozwój ciężkiej postaci COVID-19. Biorąc pod uwagę wyniki badania, naukowcy sugerują, że pacjenci płci męskiej i żeńskiej mogą odnieść korzyści z interwencji terapeutycznych, które są zaprojektowane w celu indukowania odpowiedzi komórek T i tłumienia wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, odpowiednio.