Ostatnie badanie opublikowane w Cell Journal ujawniło mechanizmy, dzięki którym stres psychologiczny wpływa na stan zapalny jelit. Stres psychologiczny ma ogromny wpływ na reakcje zapalne. Wpływ stresu psychologicznego na nasilenie choroby jest szczególnie zauważalny w nieswoistym zapaleniu jelit (IBD). Różne badania epidemiologiczne potwierdzają, że stresujące wydarzenia mogą nasilać zaostrzenia IBD. Mimo to mechanistyczne podstawy zaostrzenia IBD związanego ze stresem są mniej zrozumiałe. W niniejszym badaniu naukowcy zbadali mechanizmy leżące u podstaw wpływu stresu psychologicznego na zapalenie jelit. Po pierwsze, wywołali zapalenie jelita grubego w mysim modelu przewlekłego stresu (stres powściągliwości) i zaobserwowali zaostrzenie stanu zapalnego jelit. Sekwencjonowanie RNA ujawniło uderzające zmiany w ekspresji genów. Geny związane z odpornością typu 2 i peptydami przeciwdrobnoustrojowymi uległy zmniejszeniu, podczas gdy geny związane z IBD i cytokiny prozapalne uległy zwiększeniu. Warto zauważyć, że stres doświadczony przed wystąpieniem zapalenia jelita grubego miał najsilniejszy wpływ na zaostrzenie stanu zapalnego. Sugeruje to, że stres może wstępnie przygotować jelito do nasilonej odpowiedzi zapalnej podczas kolejnych spotkań z wyzwalaczem kolitogennym. Sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek ponad 23 000 klastrów różnicowania 45-dodatnich (CD45 +) leukocytów z tkanki okrężnicy myszy kontrolnych i zestresowanych zidentyfikowało 13 unikalnych typów komórek odpornościowych. U myszy poddanych stresowi, komórki T, wrodzone komórki limfoidalne oraz monocyty lub makrofagi miały najwyższą ekspresję genów. Co więcej, zespół odkrył, że wrodzone lub adaptacyjne limfocyty nie napędzały odpowiedzi zapalnej jelit na stres. Dlatego badacze skupili się na komórkach szpikowych, zwłaszcza makrofagach i monocytach. Subklasteryzacja danych ujawniła trzy podgrupy monocytów (Mono 1-3) i dwa podgrupy makrofagów (Mac 1-2). Analiza trajektorii pseudo-czasowej wykazała akumulację monocytów u myszy poddanych stresowi. Pozbawienie myszy monocytów 2-dodatnich receptorów chemokinowych z motywem C (CCR2+) chroniło je przed zaostrzeniem zapalenia jelita grubego wywołanym stresem. Co więcej, monocyty wytwarzające czynnik martwicy nowotworów (TNF) były silnie gromadzone w okrężnicy zestresowanych myszy. Neutralizacja TNF za pomocą przeciwciała monoklonalnego (mAb) chroniła myszy przed skutkami stresu. Następnie naukowcy prześledzili przenoszenie stresu psychologicznego z mózgu do jelit. Stres u myszy znacznie zwiększył poziom kortykosteronu i noradrenaliny w surowicy. Zespół zahamował indukowane przez mózg uwalnianie kortykosteronu nadnerczowego, co zmniejszyło poziom kortykosteronu i sprawiło, że myszy stały się odporne na wpływ stresu na zapalenie jelita grubego. Podobnie, adrenalektomia lub hamowanie sygnalizacji receptora glukokortykoidowego (GR) zapobiegało zaostrzeniu zapalenia jelita grubego wywołanego stresem. Naukowcy spekulowali, że sygnalizacja GR w komórkach szpikowych była odpowiedzialna za wpływ stresu na IBD. Niemniej jednak, myszy bez genu GR, receptora jądrowego podrodziny 3 grupy C członka 1 (Nr3c1), w komórkach szpikowych były podatne na efekty stresu podobne do ich miotów kontrolnych, co sugeruje pośredni wpływ glukokortykoidów na monocyty. Następnie zespół zbadał, czy przewlekły stres psychologiczny wpływa na komórki jelitowego układu nerwowego (ENS). W tym celu usunięto Nr3c1 z neuronów jelitowych i gleju. Chroniło to myszy przed wpływem zapalenia jelita grubego wywołanego stresem i zapobiegało gromadzeniu się monocytów. Odkrycia te wspólnie sugerowały, że ENS może być przekaźnikiem między glukokortykoidami a odpowiedzią zapalną jelit. Następnie przeprowadzono sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder neuronów jelitowych i gleju oraz zidentyfikowano jednolite klastry aproksymacji i projekcji (UMAP). Analiza podklastrów ujawniła cztery unikalne stany transkrypcyjne. Jeden stan, określany jako glej jelitowy związany ze stresem psychologicznym (eGAPS), występował wyłącznie w stresujących warunkach. Myszy pozbawione gleju jelitowego były odporne na wpływ stresu na zapalenie jelita grubego. Co więcej, ablacja gleju zapobiegała również gromadzeniu się monocytów w okrężnicy. Następnie zespół wygenerował i przeanalizował mapę interakcji parami opartą na transkryptomach pojedynczych jąder i pojedynczych komórek, która wykazała kilka hipotetycznych interakcji między komórkami mieloidalnymi okrężnicy a eGAPS. Zespół skupił się na interakcjach między klastrem Mono1 a eGAPS ze względu na wysoką ekspresję Tnf w tych monocytach. Czynnik stymulujący kolonie 1 (Csf1) był jednym z mediatorów tej interakcji. Co więcej, ekspresja Csf1 była podwyższona w gleju jelitowym pod wpływem stresu. Wysoka ekspresja Csf1 w okrężnicy zależała od sygnalizacji ENS GR, ponieważ delecja Nr3c1 osłabiła indukcję Csf1 pod wpływem stresu. Neutralizacja białka CSF1 za pomocą mAb nadawała odporność na wpływ stresu na zapalenie okrężnicy. Następnie naukowcy zbadali przedział neuronów w zestawie danych ENS pojedynczego jądra. Nitrergiczne i cholinergiczne podgrupy dojrzałych neuronów były niedostatecznie reprezentowane w zestresowanej grupie, podczas gdy prekursory były wzbogacone. Sugerowało to, że stres zwiększał liczbę neuronów podobnych do prekursorów, jednocześnie zmniejszając liczbę dojrzałych neuronów. Dalsze eksperymenty sugerowały, że stres wywołał przejście w kierunku mniej zróżnicowanego fenotypu i zmniejszył liczbę neuronów cholinergicznych i nitrergicznych, prowadząc do dysmotyczności. Porównano profile ekspresji niedojrzałych i dojrzałych neuronów jelitowych. Gen transformującego czynnika wzrostu beta 2 (Tgfb2) był istotnie związany ze stanem prekursorowym. Zastosowanie przeciwciała neutralizującego TGF-β zapobiegło przejściu i przywróciło ruchliwość jelit u zestresowanych myszy. Wreszcie, naukowcy zbadali związek między stresem psychologicznym, stanem zapalnym jelit i zaburzeniami motoryki u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. Pacjenci z wysokim przewlekłym stresem psychologicznym byli narażeni na znacznie podwyższone ryzyko rozwoju IBD w porównaniu z osobami bez stresu. Stres psychologiczny był również powiązany z cięższym przebiegiem IBD po diagnozie. Leukocyty, w tym monocyty, były podwyższone u zestresowanych pacjentów. Pacjenci zestresowani częściej zgłaszali niezadowolenie z nawyków jelitowych i zaparcia, rozwijali niedrożność jelit i wymagali operacji. Zespół zbadał, czy zmiany te były ogólne, czy specyficzne dla pacjentów z IBD. Przebadano populacje w United Kingdom (UK) Biobank, które były wolne od choroby lub pacjentów z zespołem jelita drażliwego lub chorobą pozajelitową (reumatoidalne zapalenie stawów). Okazało się, że zaburzenia motoryki były związane ze stresem we wszystkich populacjach, ale podwyższone markery stanu zapalnego i akumulacja monocytów były obserwowane tylko w kontekście choroby jelit.