Brzmi to tak, jakby kwas żółciowy w oku mógł zaszkodzić, ale naukowcy uważają, że stymulowanie jednego z jego receptorów może w rzeczywistości pomóc chronić wzrok wcześniaków. Chodzi o receptor farnesoid-X (FXR), receptor kwasu żółciowego, którego ekspresja jest znacznie zmniejszona w dwóch kluczowych typach komórek dotkniętych retinopatią wcześniaków. Naukowcy z Medical College of Georgia mają wczesne dowody na to, że celowanie w ten receptor może zapewnić wcześniejsze, bardziej skuteczne leczenie tych dzieci, a proces ten może zostać przyspieszony dzięki temu, że badane przez nich leki są już stosowane u ludzi. Dr Menaka C. Thounaojam, naukowiec zajmujący się retinopatiami niedokrwiennymi w Departamencie Biologii Komórkowej i Anatomii MCG oraz Culver Vision Discovery Institute na Uniwersytecie Augusta, jest głównym badaczem nowego grantu o wartości 1,9 miliona dolarów (R01 EY034568-01) z National Eye Institute, który umożliwia dalsze badanie tego potencjału. U niewielkiego odsetka wcześniaków rozwija się retinopatia wcześniacza, główna przyczyna ślepoty u dzieci, która w najcięższych przypadkach może prowadzić do powstawania nieszczelnych naczyń krwionośnych, które dodatkowo utrudniają, a nie poprawiają widzenie i odwarstwienie siatkówki. Kluczem do prawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych są astrocyty, normalnie wspierające komórki w kształcie gwiazdy, które na przykład w rozwijającym się oku wydzielają czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego lub VEGF. Jak sama nazwa wskazuje, VEGF jest niezbędny do wzrostu nowych naczyń krwionośnych, a astrocyty pomagają również określić, gdzie komórki śródbłonka, które wyściełają naczynia krwionośne, muszą się udać i co powinny zrobić, gdy tam dotrą. Jednak w stresującym środowisku, które może towarzyszyć przedwczesnemu porodowi, te niezbędne astrocyty mogą zasadniczo ulec samozniszczeniu lub apoptozie i zacząć wysyłać niewłaściwe wiadomości do komórek śródbłonka. "Spośród wszystkich typów komórek obecnych w siatkówce, komórki śródbłonka i astrocyty są tymi, które specyficznie wyrażają ten receptor" - mówi Thounaojam o FXR. To właśnie laboratorium Thounaojam odkryło, że ekspresja FXR jest zmniejszona w obu tych kluczowych typach komórek w obliczu retinopatii wcześniaków. W oparciu o dane, które już wygenerowali, jej hipoteza zakłada, że lepsza sygnalizacja FXR może zapobiec umieraniu astrocytów, a w konsekwencji komórki śródbłonka otrzymają właściwy kierunek rozwoju funkcjonalnych nowych naczyń krwionośnych, a dzieci będą miały lepszy wzrok. Uważa ona, że uczynienie FXR celem może prowadzić do wcześniejszej interwencji, zamiast obecnych podejść, które na przykład próbują zmniejszyć nieprawidłowy wzrost naczyń krwionośnych za pomocą leczenia anty-VEGF lub terapii laserowej, aby spróbować zatrzymać postęp choroby. Obecnie stosowane metody leczenia starają się przeciwdziałać dysfunkcyjnemu wzrostowi naczyń krwionośnych, który występuje w odpowiedzi na niedotlenienie siatkówki u niemowląt. Niedotlenienie wynika z przejścia od suplementacji tlenu niezbędnej do ratowania ich życia do stosunkowo niskiej zawartości tlenu w powietrzu, którym wszyscy oddychamy. Podejście, do którego dążą, powinno zacząć działać w okresie hiperoksji, która występuje przy suplementacji tlenu, czyli wtedy, gdy powinien zachodzić normalny rozwój naczyń krwionośnych, ponieważ dziecko powinno nadal rozwijać się w matce. Naukowcy podejrzewają, że zmniejszona ekspresja i sygnalizacja FXR, która ma miejsce w retinopatii wcześniaków, jest kluczem do zniszczenia, które zamiast tego ma miejsce i prawdopodobnie zwiększenie jego ekspresji pomoże je zmniejszyć lub wyeliminować. Badają oni dwa leki, które indukują sygnalizację FXR, kwas obeticholowy, który jest już przepisywany klinicznie w leczeniu schorzeń wątroby, w których dochodzi do zniszczenia dróg żółciowych i działa w celu zwiększenia produkcji i eliminacji żółci w wątrobie, oraz kwas chendeoksycholowy, naturalny kwas żółciowy, który jest również stosowany klinicznie do rozpuszczania kamieni żółciowych. Badają oni wpływ leków na różne stadia retinopatii wcześniaków. Chcą również dalej badać normalną rolę FXR w siatkówce i to, jak zmienia się ona w retinopatii wcześniaków przy użyciu modeli, w których FXR został wyeliminowany z astrocytów i komórek śródbłonka. Kwasy żółciowe są wytwarzane głównie w wątrobie z cholesterolu i uwalniane podczas spożywania pokarmów w celu wspomagania trawienia oraz produkcji i eliminacji cholesterolu. Oprócz tych ustalonych ról, obecnie wiadomo, że kwasy żółciowe są wytwarzane i wykorzystywane w oku. Thounaojam jako pierwsza odkryła kwasy żółciowe w siatkówce, co ją zaskoczyło i podekscytowało, a także skłoniło do zbadania, co robią tam normalnie i w retinopatii wcześniaków. Ma laboratoryjne dowody na to, że w oku kwas żółciowy może być korzystny/ochronny w retinopatii wcześniaków. Pozytywne korzyści obejmują ochronę komórek fotoreceptorowych, które wychwytują światło i przekształcają je w sygnał, przed degeneracją; zapobieganie obumieraniu komórek zwojowych, które sięgają wstecz, tworząc nerw wzrokowy i mózg; oraz zaćmę przed tworzeniem się. Inni wykazali podobne korzyści w retinopatii cukrzycowej. Podobnie wykazano, że FXR chroni neurony, w tym zmniejsza stan zapalny i stres oksydacyjny, które są destrukcyjnymi czynnikami również w retinopatii wcześniaków. Podczas gdy ochronna rola FXR wydaje się oczywista w retinopatii wcześniaków, jego normalna rola, a także korzyści płynące ze zwiększenia jego ekspresji w tym stanie wymagają dalszych badań, mówi Thounaojam. Podczas gdy większość wcześniaków nie będzie miała retinopatii wcześniaczej, w chwili obecnej nie ma dobrego sposobu na określenie, kto będzie miał retinopatię wcześniaczą, a kto nie, zauważa Thounaojam. Ponadto, u niektórych dzieci problemy takie jak zaćma mogą rozwinąć się później, bez wczesnych oznak problemów. Te długoterminowe potencjalne skutki sygnalizacji FXR są kolejnym aspektem, nad którym pracuje. Chce również poznać wszelkie długoterminowe negatywne skutki terapii, które prowadzi. "Obecnie skupiamy się na tym, czy dziecko ma retinopatię wcześniaczą, czy jest niewidome, czy nie" - mówi. "Ale nawet jeśli dziecko nie jest ślepe, może mieć inne powiązane powikłania wzrokowe w dzieciństwie". Dlatego też bada również takie szczegóły, jak ostrość wzroku, nieszczelność naczyń krwionośnych i to, czy fotoreceptory działają prawidłowo. Podobnie jak płuca i inne narządy, oczy dziecka powinny być w pełni rozwinięte po urodzeniu. Jednak niektóre dzieci urodzone przed zwykłym 40 tygodniem ciąży mogą potrzebować wsparcia tlenowego, takiego jak respirator, a następnie idealnie wrócić do oddychania powietrzem w pomieszczeniu tak szybko, jak to możliwe, często mniej więcej w tym samym czasie, w którym urodziłyby się w terminie. Respirator zapewnia jednak wyższe stężenie tlenu niż powietrze, którym oddychamy, więc może powodować uczucie zbyt małej ilości tlenu lub niedotlenienia. Naczynia krwionośne mogą zacząć rosnąć agresywnie i nieprawidłowo, jeszcze bardziej utrudniając, a nie wspierając widzenie. Czynniki ryzyka obejmują takie kwestie, jak wiek ciążowy i masa urodzeniowa, jak długo potrzebna jest suplementacja tlenem i powikłania, takie jak zespół zaburzeń oddechowych. Z kolei rozwój siatkówki u myszy kończy się w kilka dni po urodzeniu, co pozwala naukowcom obserwować, jak dynamika suplementacji tlenem, a następnie powietrza w pomieszczeniu, wpływa na rozwój naczyń krwionośnych i jakie zabiegi pomagają w normalizacji rozwoju. Thounaojam zauważa, że potencjalne terapeutyki kwasów żółciowych są badane od lat. Jako przykłady podaje żółć niedźwiedzi czarnych i brunatnych, która jest wykorzystywana do usuwania toksyn z organizmu, zatrzymywania drgawek i poprawy wzroku. Kwasy żółciowe z tych niedźwiedzi mają na przykład stosunkowo wysoki poziom kwasu ursodeoksycholowego, o którym wiadomo, że ma korzystne działanie, takie jak rozpuszczanie kamieni żółciowych i leczenie marskości wątroby.