Stan zdrowia człowieka można określić na podstawie poziomu krążących metabolitów. Chociaż ważne jest zrozumienie architektury genetycznej tych metabolitów, do tej pory nie są one dobrze poznane. Biorąc pod uwagę tę lukę badawczą, ostatnie badanie Nature Communications skupiło się na przeprowadzeniu analizy sekwencjonowania całego genomu krążących ludzkich metabolitów w populacji wieloetnicznej. Krążące metabolity są dziedziczne i odgrywają istotną rolę w wynikach zdrowotnych. Kilka zaburzeń genetycznych rozregulowuje poziomy metabolitów we krwi i tkankach, prowadząc do różnych złożonych chorób. Niedawno naukowcy skupili się na profilowaniu ludzkich metabolitów w celu oceny skutków choroby. Większość badań genetycznych opartych na ludzkim metabolomie opiera się na populacjach europejskich, jednak tylko kilka z nich uwzględnia populacje Afroamerykanów i Latynosów. Ważne jest, aby uwzględnić zróżnicowaną etnicznie populację, ponieważ może to prowadzić do większych odkryć genetycznych związanych z różnymi chorobami. Mimo że większość badań koncentrowała się na chromosomach autosomalnych, istotne jest zbadanie chromosomów X, a także lepsze zrozumienie architektury genetycznej metabolitów. W obecnym badaniu przeprowadzono sekwencjonowanie całego genomu (WGS) w celu wykrycia loci genetycznych związanych z 1666 krążącymi metabolitami w populacji wieloetnicznej. Łącznie przeanalizowano 15 660 619 powszechnych, rzadkich i rzadkich wariantów należących do chromosomów autosomalnych i chromosomu X powiązanych z krążącymi metabolitami u 11 840 uczestników. Uczestnicy należeli do grup etnicznych Afroamerykanów (AA), Europejczyków (EA) i Latynosów (HIS), którzy uczestniczyli w badaniach Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), Framingham Heart Study (FHS), Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL), Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) i Cardiovascular Health Study (CHS). Wszyscy uczestnicy byli w wieku około 57 lat, a 57% kohorty stanowiły kobiety. Do analizy replikacyjnej uzyskano niezależnych uczestników z badań Jackson Heart Study (JHS), FHS, TwinsUK i Women's Health Initiative (WHI), które obejmowały AA i osoby pochodzenia europejskiego. Do analizy replikacyjnej wykorzystano łącznie 18 085 osób. Korzystając z WGS, wykryto łącznie 75 nowych replikowanych asocjacji metabolitów z locus genetycznymi. Wśród nich 22 asocjacje były spowodowane wariantami niesynonimicznymi. Analizę rzadkich wariantów skoncentrowaną na genach przeprowadzono dla podzbioru metabolitów, identyfikując 126 par gen-metabolit. Odkrycie to wskazało na powiązania między 45 metabolitami i 105 genami. Randomizacja mendlowska wykazała łącznie 13 metabolitów związanych z ryzykiem wystąpienia 12 fenotypów, takich jak zwyrodnienie plamki żółtej i cukrzyca typu 2. Ponadto 16 metabolitów było powiązanych z 29 białkowymi loci cech ilościowych (pQTL). W przeciwieństwie do poprzednich badań, niniejsze badanie wykazało współczesne podejście do badania międzyplatformowych zharmonizowanych poziomów metabolitów w połączonych próbkach. Podejście to poprawiło wydajność obliczeniową. Nowe podejście było w stanie odtworzyć setki znanych loci metabolitów, kontrolować inflację genomową i umożliwiło identyfikację nowych genów poprzez analizy rzadkich wariantów. Ponadto w badaniu podkreślono korzyści płynące ze wspólnych analiz, szczególnie w przypadku dużych zbiorów danych genomowych. Autorzy twierdzą, że to badanie jest pierwszym, które ustanowiło asocjację genetyczną metabolitów przy użyciu populacji wieloetnicznych. Dostarczono tutaj dodatkowych informacji związanych ze ścieżkami biologicznymi, które zostały odkryte poprzez zbadanie efektów interakcji między metabolitami i białkami. Chociaż analiza próbek zbiorczych jest wydajna obliczeniowo, test zestawu wariantów może być intensywny i kosztowny w przypadku analizy całego genomu. W obecnym badaniu początkowo przeprowadzono analizy rzadkich wariantów skoncentrowane na genach wśród 230 metabolitów, które wykazały znaczące wspólne warianty. Metabolity te wykazywały stosunkowo wysoką odziedziczalność, którą wykorzystano do zbadania wpływu rzadkich wariantów na te metabolity. Wszechstronne podejścia analityczne, takie jak analiza kolokalizacji i ścieżek, zostały wykorzystane do określenia możliwych mechanizmów związanych z replikowanymi nowymi odkryciami. Za pomocą analiz kolokalizacji zidentyfikowano łącznie 18 unikalnych loci. Analiza ta doprowadziła do wykrycia nowego replikowanego wariantu kolokalizowanego z eQTL dla 26 unikalnych genów w tkankach Genotype-Tissue Expression (GTEx), wskazując biologicznie prawdopodobne geny. Na przykład stwierdzono, że introniczny wariant SLC22A1 w miejscu splicingu jest związany ze zwiększonym poziomem metabolitu metabolizmu lizyny - glutarylokarnityny (C5). Podobnie stwierdzono, że replikowany intronowy wariant ELL rs8109573 kolokalizuje ze zmniejszoną ekspresją ISYNA1 w jajnikach. W kontekście szlaków biologicznych zaobserwowano funkcję acylokarnityn w odniesieniu do krzepnięcia. Jest to pierwszy dowód genetyczny łączący metabolity z krzepnięciem krwi. Analizy MR pomogły wykryć dwukierunkowe powiązania między białkami i metabolitami.