Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Wschodniej Finlandii odkryło, że wariant genetyczny APP A673T, który chroni przed chorobą Alzheimera, zmienia poziomy kilku białek i peptydów związanych z metabolizmem amyloidu beta w ludzkich płynach biologicznych i modelach hodowli komórkowych, w tym samego amyloidu beta. Te nowe dane potwierdzają koncepcję, że nawet niewielkie ograniczenie beta-amyloidogennego przetwarzania APP może być wykonalną strategią zapobiegania chorobie Alzheimera. Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą formą demencji, na którą cierpi ponad 40 milionów ludzi na całym świecie. Dwiema kluczowymi cechami patologicznymi AD są blaszki amyloidowe, złożone z toksycznych peptydów amyloidu-beta (Aβ) oraz splątki neurofibrylarne, składające się z hiperfosforylowanego białka tau. Pomimo tego, że te cechy molekularne są znane od dziesięcioleci, rozwój terapii w celu skutecznego zapobiegania lub leczenia choroby Alzheimera napotyka wiele trudności. Jednak ostatnie badania kliniczne ukierunkowane na różne etapy agregacji Aβ okazały się obiecujące w spowalnianiu postępu choroby. Aβ jest częścią białka prekursorowego amyloidu (APP) i powstaje w wyniku sekwencyjnego proteolitycznego rozszczepienia APP. W 2012 roku naukowcy z Islandii odkryli wariant genetyczny genu APP, który chroni jego nosicieli przed chorobą Alzheimera. Poprzednie badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Wschodniej Finlandii wykazało, że nosiciele wariantu APP A673T wykazują niższe poziomy Aβ w osoczu w porównaniu z osobami kontrolnymi. Ponieważ odkryty wariant APP A673T jest bardzo rzadki i występuje prawie wyłącznie w populacjach skandynawskich, istnieje tylko kilka badań dotyczących jego skutków i mechanizmów. W niniejszym badaniu naukowcy przeanalizowali płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) i osocze nosicieli APP A673T i osób kontrolnych przy użyciu proteomiki opartej na spektrometrii mas, co pozwala na identyfikację zmian w poziomach białek między badanymi grupami w sposób bezstronny. Ponadto, wariant APP A673T został wprowadzony do modeli hodowli komórek neuronalnych 2D i 3D wraz z patogennymi mutacjami APP. W badaniu po raz pierwszy opisano ochronny wpływ wariantu APP A673T na zmiany związane z AD w próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego, osocza i biopsji mózgu od nosicieli wariantu genetycznego. Poziomy Aβ42 i rozpuszczalnego APP-beta (sAPPβ) w płynie mózgowo-rdzeniowym, który jest kolejnym metabolitem beta-amyloidogennego przetwarzania APP, były znacznie obniżone u nosicieli APP A673T w porównaniu z dobrze dobranymi grupami kontrolnymi, które nie były nosicielami wariantu ochronnego. Bezstronne podejście proteomiczne z próbek płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza nosicieli APP A673T zidentyfikowało różnice w poziomach kilku białek i peptydów, które są ściśle związane z fosforylacją białek, stanem zapalnym i funkcją mitochondriów. Co ważne, niektóre z zidentyfikowanych kluczowych celów wykazały odwrotną korelację w pośmiertnej tkance mózgowej pacjentów z AD w stosunku do ciężkości choroby. W modelach hodowli komórek neuronalnych 2D i 3D wyrażających dwie silne mutacje APP powodujące AD, wprowadzenie wariantu APP A673T spowodowało znaczne zmiany w produktach przetwarzania APP. Zgodnie z wynikami uzyskanymi z płynu mózgowo-rdzeniowego, szczególnie poziomy sAPPβ były niższe we wszystkich modelach wyrażających APP A673T, czemu często towarzyszyły obniżone poziomy Aβ42. Wyniki te wykazują skuteczność ochronnego wariantu APP A673T w celu przesunięcia przetwarzania APP ze szlaku beta-amyloidogennego na szlak nieamyloidogenny, nawet w obecności dwóch patogennych mutacji APP. Podsumowując, odkrycia te podkreślają, że nawet niewielka redukcja beta-amyloidogennego przetwarzania APP może być wykonalną strategią zapobiegania AD. Co więcej, bezstronne analizy proteomiczne uwypukliły konkretne cele i szlaki, które mogą odgrywać kluczową rolę w progresji AD. Wyniki zostały opublikowane w Neurobiology of Disease. Finansowanie badań zostało przyznane ze źródeł krajowych i międzynarodowych: Akademia Finlandii, Fundacja Sigrid Jusélius, Fundacja Alfreda Kordelina, Fińska Fundacja Mózgu, Orion Research Foundation sr, Kuopio University Hospital VTR Funding oraz Program Ramowy Unii Europejskiej Horyzont 2020 (umowa grantowa Marie Skłodowska Curie nr 740264).