Naukowcy z Uniwersytetu w Pittsburgu opracowali uniwersalny system receptorów, który pozwala komórkom T rozpoznawać dowolny cel na powierzchni komórki, umożliwiając wysoce zindywidualizowaną terapię CAR T i inne immunoterapie w leczeniu raka i innych chorób. Odkrycie to może objąć guzy lite i dać większej liczbie pacjentów dostęp do zmieniających się wyników terapii komórkami CAR T w niektórych nowotworach krwi. Nowe podejście, opisane w opublikowanym dziś badaniu Nature Communications, polega na inżynierii komórek T z receptorami noszącymi uniwersalny "SNAPtag", który łączy się z przeciwciałami skierowanymi na różne białka. Poprzez dostosowanie rodzaju lub dawki tych przeciwciał, leczenie może być dostosowane do optymalnych odpowiedzi immunologicznych. Naukowcy wykazali, że ich podejście SNAP działa w przypadku dwóch ważnych receptorów: Receptory CAR, syntetyczny receptor komórek T, który koordynuje zestaw odpowiedzi immunologicznych, oraz SynNotch, syntetyczny receptor, który może być zaprogramowany do aktywacji prawie każdego genu. Po dodaniu SNAP, możliwości terapii dostosowanych do potrzeb stają się niemal nieograniczone. Po raz pierwszy pokazaliśmy, że możemy stworzyć uniwersalny receptor SynNotch. Ten system SNAP-SynNotch jest super programowalny, ponieważ można mieć zarówno wejście projektanta, jak i wyjście projektowanego genu. Mamy nadzieję, że będziemy mogli wykorzystać to podejście do tworzenia terapii komórkowych i dostarczania genów na raka, zaburzenia autoimmunologiczne, tolerancję przeszczepów narządów i inne." Jason Lohmueller, Ph.D., starszy autor, adiunkt chirurgii i immunologii w oddziale onkologii chirurgicznej w Pitt School of Medicine i badacz w UPMC Hillman Cancer Center Immunoterapia CAR komórek T polega na inżynierii własnych komórek pacjenta, tak aby receptor komórek T rozpoznawał specyficzne białko na komórkach nowotworowych przed podaniem ich z powrotem do pacjenta. "Jednym z dużych problemów z terapią CAR T jest to, że celujesz tylko w jedno białko" - wyjaśnił Lohmueller. "Jeśli guz ewoluuje, aby stracić to białko lub obniżyć jego regulację, musisz ponownie zaprojektować komórki T po raz drugi, co jest bardzo zaangażowanym i kosztownym procesem". Aby pokonać ten problem, Lohmueller, pierwszy autor Elisa Ruffo, Ph.D., asystentka podoktorska w Pitt, Alexander Deiters, Ph.D., profesor chemii w Pitt i ich koledzy opracowali uniwersalne komórki T SNAP-CAR poprzez dodanie enzymu SNAPtag do receptora CAR. Komórki te są podawane wraz z przeciwciałami ukierunkowanymi na raka, które są znakowane cząsteczką zwaną benzylguaniną. Poprzez bio-ortogonalną chemię -; rodzaj reakcji, która zachodzi w żywych systemach bez zakłócania naturalnych procesów -; SNAPtag reaguje z benzylguaniną, łącząc przeciwciało z receptorem. Dodanie różnych przeciwciał, w tym samym czasie lub jedno po drugim, pozwala receptorowi rozpoznać różne cechy guza. "Wyjątkowe w naszym podejściu jest to, jak komórka T wchodzi w interakcję z przeciwciałem. To nie jest zwykłe wiązanie, ale łączenie poprzez kowalencyjne przyłączenie -; najsilniejsza forma wiązania chemicznego," wyjaśnił Lohmueller. "Ten rodzaj bio-ortogonalnego podejścia okazał się skuteczny u zwierząt w celach obrazowania, ale jesteśmy jednymi z pierwszych, którzy używają go terapeutycznie, więc naprawdę przesuwamy granice technologii kowalencyjnej". Zaletą tego ścisłego wiązania jest to, że aktywacja receptora może być osiągnięta przy niższych dawkach przeciwciała, powiedział Lohmueller. Używając modelowania matematycznego, student studiów magisterskich Adam Butchy i Natasa Miskov-Zivanov, Ph.D., asystent profesora inżynierii elektrycznej i komputerowej w Pitt's Swanson School of Engineering, pokazali, że może być również możliwe uzyskanie aktywności ze słabszych interakcji między przeciwciałami a komórkami nowotworowymi, dając większą elastyczność w typach białek nowotworowych, które mogą być ukierunkowane. Wiązanie kowalencyjne było również tajnym składnikiem przy tworzeniu komórek SNAP-SynNotch. Kiedy receptor SynNotch jest aktywowany, mechaniczne siły ciągnące rozciągają receptor, aby odsłonić część białka, które następnie jest cięte, aby uwolnić czynnik transkrypcyjny, który podróżuje do jądra komórki, aby włączyć ekspresję wybranego genu. "Odkryliśmy, że potrzebujemy siły wiązania kowalencyjnego, aby tolerować tę siłę ciągnącą", wyjaśnił Lohmueller. "Gdybyśmy mieli tylko wiązanie między receptorem a przeciwciałem, receptor rozpadłby się i nie uzyskalibyśmy sygnalizacji". Badacze wykazali, że ich uniwersalne receptory SNAP-CAR i SNAP-SynNotch mogą być aktywowane w odpowiedzi na różne cele poprzez dodanie odpowiednich przeciwciał. Komórki T SNAP-CAR były również w stanie jednocześnie celować w wiele białek na różnych typach komórek, co sugeruje, że mogłyby one pomóc w uniknięciu nawrotu raka z powodu zmienności celów guza lub utraty tych celów. W mysim modelu raka, leczenie komórkami T SNAP-CAR zmniejszyło guzy i znacznie przedłużyło przeżycie, co jest ważnym dowodem koncepcji, który wyznacza etap testowania tego podejścia w badaniach klinicznych we współpracy z firmą Coeptis Therapeutics, która udzieliła licencji na technologię SNAP-CAR od Pitta.