Dodatkowa kopia genu, który kontroluje tworzenie synaps w korze mózgowej, powoduje nadmierną sygnalizację hamującą i może przyczyniać się do powstania zespołu Downa, wynika z nowego badania opublikowanego 20 kwietnia w czasopiśmie PLOS Biology, którego autorami są Bing Ye z Uniwersytetu Michigan i współpracownicy. Odkrycie to może pomóc w wyjaśnieniu niektórych neurologicznych konsekwencji zespołu. Zespół Downa jest spowodowany trisomią chromosomu 21, gdzie osoby mają trzy, a nie dwie kopie tego chromosomu. Wyższa dawka każdego genu na chromosomie 21 ma wielorakie skutki, w tym neurologiczne, ale nie wiadomo dokładnie, które z 200-300 genów odpowiadają za jakie objawy schorzenia. Wcześniejsze prace, w tym autorów nowego badania, wykazały, że gen kodujący cząsteczkę adhezyjną komórek zespołu Downa (DSCAM) jest prawdopodobnie zaangażowany w co najmniej niektóre efekty neurologiczne, ponieważ zwiększone poziomy w modelach zwierzęcych wpływają na wielkość terminali presynaptycznych (regionów neuronów, które uwalniają neuroprzekaźniki do receptorów neuronów znajdujących się poniżej). W mózgu, synapsy GABAergiczne uwalniają GABA, neuroprzekaźnik hamujący, który zmniejsza wypalanie swoich celów. Ye i współpracownicy zapytali, jaki wpływ ma triplikacja DSCAM na neurony GABAergiczne w neocortexie, zewnętrznej warstwie mózgu. Skrzyżowali samicę myszy niosącą mysi odpowiednik trisomii chromosomu 21 (wykorzystywany jako model zespołu Downa) z dysomicznym (euploidalnym) samcem myszy niosącym jeden normalny gen DSCAM i jeden niefunkcjonalny gen zmutowany. Tak więc potomstwo obejmowało euploidalne myszy z dwiema funkcjonalnymi kopiami DSCAM (efektywnie normalne myszy), trisomiczne myszy z trzema kopiami funkcjonalnego DSCAM (model zespołu Downa) oraz trisomiczne myszy z dwiema funkcjonalnymi kopiami DSCAM (tj. efektywnie normalne dla DSCAM, ale nie dla reszty chromosomu 21). Odkryli, że myszy z trzema kopiami funkcjonalnego genu DSCAM miały zwiększoną liczbę terminali GABAergicznych, które tworzyły synapsy na neuronach docelowych w neocortexie. Myszy z dwoma funkcjonalnymi genami DSCAM miały normalną liczbę terminali, pomimo podwyższonego poziomu białka prekursora amyloidu (APP) w mózgu, innej biochemicznej konsekwencji trisomii 21 (z powodu triplikacji genu APP). Efekt potrojenia genu był widoczny również funkcjonalnie; myszy z trzema kopiami genu miały więcej sygnałów hamujących w docelowych obszarach neocortexu, co sugeruje, że nadmiar DSCAM był przyczyną zwiększonej synaptycznej transmisji GABAergicznej, jak również większej liczby GABAergicznych terminali nerwowych. Autorzy stwierdzili, że mogą wywołać odwrotny efekt (tj. redukcję terminali nerwowych i utratę sygnalizacji GABAergicznej), jeśli uniemożliwią produkcję normalnego poziomu DSCAM. "Zmieniona ekspresja DSCAM została powiązana z wieloma zaburzeniami mózgu" - powiedział Ye - w tym z zespołem Downa, zaburzeniami ze spektrum autyzmu, trudną do opanowania padaczką i chorobą dwubiegunową. "Nasze wyniki sugerują, że dysregulacja poziomu DSCAM może być wspólnym patogennym czynnikiem napędzającym dysfunkcję GABAergiczną we wszystkich tych stanach." To badanie pokazuje nadmierne połączenia hamujące w korze mózgowej mysich modeli zespołu Downa i pokazuje, że dodatkowa kopia genu DSCAM jest tego przyczyną." Bing Ye, University of Michigan, USA.