W najnowszym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Scientific Reports, naukowcy z Yale University School of Medicine oceniali potencjalny wpływ diety ketogenicznej (KD) na reakcje na oksykodon w modelu mysim. Oksykodon to opioid na receptę, który spowodował epidemię opioidów w Stanach Zjednoczonych (USA) obejmującą ponad dwa miliony osób z zaburzeniami używania substancji. Spośród wszystkich pacjentów, którym przepisano opioidy, 25% nadużywało ich, a u pięciu do 10 procent rozwinęło się następnie zaburzenie używania opioidów (OUD). Nadużywanie opioidów wzrosło o 519% w latach 1999-2019, a przedawkowanie oksykodonu przyczyniło się do 32% zgonów z powodu przedawkowania. Wyzwaniem jest maksymalizacja potencjału terapeutycznego opioidów na receptę, w tym oksykodonu, przy jednoczesnej minimalizacji ich działań niepożądanych. Chociaż uznaje się, że KD zmniejsza ból i nasilenie OUD, jej wpływ na reakcje na oksykodon pozostaje nieznany. Niedobory żywieniowe wynikające ze złej diety w populacji OUD utrudniają powrót pacjentów do zdrowia; dlatego interwencje żywieniowe lub manipulacje dietetyczne mogłyby poprawić wyniki pacjentów i radykalnie zmniejszyć koszty opieki zdrowotnej. W obecnym badaniu naukowcy wykorzystali samce i samice myszy C57BL/6 J w wieku od 8 do 15 tygodni, aby zbadać zależny od płci wpływ KD na reakcje na opioidy, zwłaszcza oksykodon. Stworzyli oddzielne kohorty myszy do eksperymentów z samopodawaniem i minipompą osmotyczną. Do eksperymentów z samodestrukcją zespół użył tylko jednego stężenia oksykodonu w paradygmatach progresywnego stosunku, ale użył go w sterylnej soli fizjologicznej do ładowania minipompy osmotycznej. Zespół utrzymywał wszystkie myszy na diecie KD AIN-76A Modified lub Standard chow, co pomogło im osiągnąć dopasowane zmiany masy ciała dla myszy karmionych w parach i 85 do 90% początkowej masy ciała w badaniach nad samoadministracją. Innymi słowy, wygenerowali grupę Pair-fed Chow dopasowaną do utraty masy ciała w grupie KD u samców myszy. Ponadto, utrzymali to dopasowanie przez wszystkie trzy fazy tego badania, interwencję dietetyczną, aktywność lokomotoryczną i testowanie na gorącej płycie. Zespół użył komór lokomotorycznych z wiązkami podczerwieni do oceny aktywności lokomotorycznej, gdzie przyzwyczaili oddzielne kohorty samców i samic myszy przez 90 minut przed i po ostrym wyzwaniu oksykodonu. Dootrzewnowo (ip) podawano dwa mg/kg oksykodonu i mierzono aktywność lokomotoryczną przez dodatkowe 90 minut w 5 minutowych przedziałach. Dwie sekwencyjne przerwy w wiązce zarejestrowano jako aktywność lokomotoryczną. W teście gorącej płyty, zespół najpierw testował podstawową nociception. Następnie badano 10, 20, 30 i 45 minut po podaniu ip oksykodonu w dawce 2 mg/kg. To pomogło im ocenić wpływ KD na modyfikację wrażliwości na antynocyceptywne działanie oksykodonu. Badacze zmierzyli poziom ketonów u samców i samic myszy utrzymywanych w warunkach ad libitum na KD lub Chow przed rozpoczęciem diety oraz w dniach 4 i 7 po indukcji diety. Wreszcie, zespół ocenił wpływ KD na fizyczne objawy odstawienia po przewlekłym dostarczaniu oksykodonu za pomocą minipompy i samodzielnego podawania doustnego oksykodonu. Uderzająco, KD wzmocniła wywołane oksykodonem efekty antynocyceptywne i lokomotoryczne u obu płci myszy. Jednakże, pomimo indukowania skutecznej ketozy u obu płci, KD indukowała utratę masy ciała tylko u samców myszy. Utrzymywało się to przez cały okres badania lokomotorycznego i badania na gorącej płycie. Ogólnie rzecz biorąc, KD modulowała odpowiedzi opioidowe u myszy w sposób specyficzny dla płci. Tak więc, podczas gdy u samców myszy KD nasilała wycofanie oksykodonu, efekt ten nie występował u samic. Podobnie, redukcja samopodawania oksykodonu przez KD, zwłaszcza we wczesnych sesjach, była bardziej wyraźna u samców niż u samic. Z szerokiej perspektywy, dane z badania ilustrują znaczenie stanu metabolicznego i żywieniowego dla terapeutycznego zastosowania opiatów jako środków przeciwbólowych i terapii OUD. Zarówno samce, jak i samice myszy karmione KD wykazywały znacząco zwiększoną latencję po podaniu oksykodonu w porównaniu z Chow, co sugeruje, że dieta ketogeniczna może wzmacniać antynocyceptywne działanie oksykodonu. Rzeczywiście, KD wzmocniła efekty opioidu. Odpowiednio, samce i samice myszy KD wykazywały silne skoki aktywności po leczeniu oksykodonem, ale nie myszy karmione Chow. Samice myszy karmione KD wykazywały znacznie mniejszą aktywność podczas fazy podstawowej i innych faz niż myszy karmione Chow, wzmacniając koncepcję, że manipulacja dietą zwiększa wrażliwość na opioidy. Dieta KD spowodowała wzrost poziomu β-hydroksymaślanu bardziej u myszy Chow karmionych parami, które również nie wykazywały zwiększonych odpowiedzi antynocyceptywnych i lokomotorycznych na oksykodon, wskazując, że KD, a nie utrata masy ciała, napędzała te efekty. Co ciekawe, samce myszy KD wykazywały zwiększone zachowanie skokowe po terapii naloksonem dla OUD, co sugeruje zwiększoną wrażliwość na objawy odstawienia. Z drugiej strony, samice karmione KD nie wykazywały tych efektów w ogóle. To odkrycie oraz różnice w utracie masy ciała w zależności od płci sugerują dymorfizm płciowy wywołany przez KD, który powinien być zbadany w przyszłych badaniach wśród pacjentów z OUD. Po interwencji dietetycznej, samce myszy karmione KD wykazywały wyraźne zmniejszenie doustnego samopodawania. Samice myszy karmione KD również wykazywały tendencję do redukcji w porównaniu do zwierząt kontrolnych karmionych Chow. Przyszłe badania powinny oceniać różne stężenia oksykodonu, aby potwierdzić znaczenie translacyjne. Ponadto, samce i samice myszy KD wykazywały wyraźną zmianę motywacji w harmonogramie progresywnego stosunku, wskazując na ograniczony wpływ KD na motywację.