Chociaż mózgowe porażenie dziecięce (MPD) jest najczęstszą niepełnosprawnością występującą w dzieciństwie, istnieje bardzo niewiele opartych na dowodach wytycznych dotyczących praktyki klinicznej lub zaleceń dotyczących leczenia i radzenia sobie z tym schorzeniem. Specjalne wydanie Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine, redagowane gościnnie przez Rachel Byrne, Deborah Gaebler-Spira, Michaela Greena i Heakyung Kim, we współpracy z Cerebral Palsy Foundation i opublikowane przez IOS Press, ocenia stan wiedzy na temat leczenia CP. Współredaktor Michael Green, DO, Clinical Pediatric Rehabilitation Medicine Attending w Primary Children's Hospital, University of Utah Health, wyjaśnia: "Celem tego specjalnego wydania jest pogłębienie dyskusji na temat CP oraz poprawa badań i ich przełożenie na praktykę opartą na dowodach w celu poprawy opieki i jakości życia osób żyjących z CP". CP definiuje się jako zaburzenie ruchu i postawy spowodowane nie postępującym uszkodzeniem niedojrzałego mózgu. W związku z tym dzieci z CP mogą borykać się z problemami ruchowymi, które są zwykle związane ze spastycznością. Ponieważ nie istnieje ustandaryzowana ścieżka kliniczna postępowania w przypadku spastyczności, która prowadziłaby świadczeniodawców do optymalnej opieki nad osobami z CP, istnieje znaczna zmienność w opiece nad tymi osobami. Nie ma jednego leku, interwencji lub zabiegu chirurgicznego, który doskonale radziłby sobie ze spastycznością przez całe życie. Ponadto istniejące metody leczenia chirurgicznego i farmakologicznego wiążą się z własnymi skutkami ubocznymi i zdarzeniami niepożądanymi, które czasami mogą zagrażać funkcjonowaniu. Wyzwania te mogą być nasilone w przypadku schorzeń występujących u dzieci, co sprawia, że leczenie spastyczności jest szczególnie trudne u osób z CP". Deborah Gaebler-Spira, MD, współredaktor gościnny, Feinberg Northwestern University School of Medicine i Shirley Ryan Ability Lab/Lurie Children's Hospital, Chicago Współredaktor gościnny Heakyung Kim, MD, Department of Physical Medicine & Rehabilitation, UT Southwestern, Dallas, zauważa: "Biorąc pod uwagę brak systematycznie gromadzonych danych, niezwykle ważne jest, aby klinicyści brali pod uwagę doświadczenia ekspertów i uzasadnienia dotyczące dojelitowego stosowania baklofenu przy wyborze interwencji. Do tego specjalnego wydania zaprosiliśmy trzech ekspertów w dziedzinie leczenia spastyczności, aby podzielili się swoimi doświadczeniami i racjami oraz przedstawili zrównoważony pogląd: jeden omówił mechanizmy i metody baklofenu w leczeniu spastyczności, drugi omówił wady tego leku, a trzeci podzielił się zaletami stosowania baklofenu w leczeniu spastyczności ". W artykule "Czy baklofen jest najmniej szkodliwą opcją w leczeniu spastyczności u dzieci?" Joline Brandenburg, MD, Department of Physical Medicine and Rehabilitation & Department of Pediatric and Adolescent Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, ocenia stosowanie baklofenu w leczeniu spastyczności u dzieci i omawia podejścia do stosowania innych leków jako opcji leczenia pierwszego rzutu. "W mojej praktyce inne leki stosowane w leczeniu spastyczności są często stosowane przed rozpoczęciem stosowania baklofenu. W tym artykule omawiam podejście do wyboru leków, które uwzględnia nasilenie spastyczności, cele pacjenta i profile skutków ubocznych leków" - wyjaśnia dr Brandenburg. Artykuł "Ból związany ze spastycznością u dzieci/młodzieży z porażeniem mózgowym. Part 2: IncobotulinumtoxinA efficacy results from a pooled analysis" wskazuje, że zastrzyki z incobotulinumtoxinA mogą przynieść znaczne korzyści dzieciom/młodzieży ze spastycznością poprzez zmniejszenie bólu związanego ze spastycznością (SRP). Według głównego badacza, dr Floriana Heinena z Oddziału Neurologii Dziecięcej i Medycyny Rozwojowej oraz Centrum LMU dla Dzieci ze Złożonością Medyczną, Szpitala Dziecięcego Dr. von Hauner, Uniwersytetu Ludwiga Maximiliana w Monachium: "Neurotoksyna botulinowa A (BoNT-A) jest zalecana i jej stosowanie zostało ustalone w celu złagodzenia spastyczności związanej z CP u dzieci i wykazała skuteczność w poprawie napięcia mięśniowego i pomaganiu pacjentom w osiąganiu zindywidualizowanych celów funkcji motorycznych. Dostępnych jest mniej dowodów dotyczących stosowania preparatów BoNT-A do kontroli SRP, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Chociaż wyniki naszej analizy są obiecujące w leczeniu SRP, dalsze badania są uzasadnione". W badaniu "Reliability and discriminant validity of the quantitative timed up and go in typically developing children and children with cerebral palsy GMFCS levels I-II" naukowcy badają wiarygodność i trafność dyskryminacyjną technologii czujników do noszenia Quantitative Timed up and Go (QTUG) u typowo rozwijających się dzieci i dzieci z CP. Główny badacz Andrea Fergus, PhD, DPT/TDPT, Shenandoah University Division of Physical Therapy, wskazuje, że "deficyty w sprawności motorycznej i mobilności funkcjonalnej obserwowane u dzieci z CP, w szczególności zaburzenia chodu, są związane z ograniczeniami aktywności i niższym poziomem uczestnictwa w wielu dziedzinach życia. Wyniki naszego badania pokazują, że QTUG jest klinicznie wykonalnym, niezawodnym narzędziem. Dostarczamy wstępnych dowodów na to, że QTUG może różnicować dzieci pod względem kilku parametrów chodu w ramach TUG". U dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym terapia neurorozwojowa (NDT) jest najczęściej stosowanym podejściem terapeutycznym mającym na celu maksymalizację potencjału dziecka w zakresie poprawy funkcji motorycznych przy jednoczesnym zapobieganiu powikłaniom mięśniowo-szkieletowym. "Effect of the Cognitive Orientation to daily Occupational Performance (CO-OP) approach for children with cerebral palsy: Randomizowane badanie kontrolowane" szczegółowo opisuje dwa konkretne podejścia do leczenia. Gamze Ekici, PhD i Zeynep Kolit, MSc, Department of Occupational Therapy, Faculty of Health Sciences, Hacettepe University, Ankara, przeprowadzili randomizowane badanie w celu zbadania skuteczności NDT z i bez podejścia Cognitive Orientation to daily Occupational Performance (CO-OP). "Badanie to wyraźnie pokazuje, że korzyści po leczeniu wzrosły wraz z dodaniem podejścia CO-OP u dzieci stosujących podejście NDT. Tak więc, podejście CO-OP wspiera nabywanie umiejętności poprzez poprawę poziomów wydajności dzieci, które są niezbędne do wykonywania ich codziennych zajęć" - donoszą autorzy.
czwartek, 1 czerwca 2023
środa, 31 maja 2023
Holenderscy naukowcy ujawniają integralną rolę białka CD5L w strukturze i funkcji IgM
W niedawnym badaniu opublikowanym na serwerze preprintów bioRxiv, naukowcy z Holandii ocenili strukturę ludzkiej krążącej immunoglobuliny M (IgM) i jej związek z małym białkiem podobnym do antygenu CD5 (CD5L). Zbadali również rolę CD5L w wiązaniu receptora Fc i aktywacji dopełniacza. IgM jest kluczowym składnikiem odporności zależnej od przeciwciał i jest konserwowana pomimo procesów ewolucyjnych. Wśród izotypów przeciwciał, IgM pojawia się jako pierwsza podczas odpowiedzi immunologicznych. Immunoglobulina M jest multimeryczną cząsteczką białkową o dużych rozmiarach (1,0 MDa), której struktura została opisana jako pentameryczna lub heksameryczna, przy czym ta pierwsza zawiera łańcuch łączący (J). W niniejszym badaniu naukowcy przedefiniowali strukturę serologicznej IgM jako pentamer skompleksowany z CD5L i zawierający łańcuch J. Zespół scharakteryzował CD5L i IgM poprzez śledzenie powiązań i obfitości białek w surowicach uzyskanych od 42 zdrowych dawców. Aby określić ilość łańcuchów białkowych (Igµ, J i CD5L), przeprowadzono oddolną proteomikę z kwantyfikacją bez znakowania. Następnie połączoną surowicę poddano analizie MS metodą chromatografii wykluczania (SEC). W celu ilościowego oznaczenia kompleksów IgM-CD5L przeprowadzono testy immunoenzymatyczne (ELISA). Strukturę krążących IgM analizowano za pomocą fotometrii masowej i spektrometrii mas z detekcją ładunku natywnego (CD MS). Aby zbadać koekspresję IgM i CD5L wśród limfocytów B, hodowano limfocyty B pamięci i naiwne, a następnie analizowano supernatant IgM. W celu zbadania mechanizmów wiązania IgM-CD5L, rekombinowany CD5L (rCD5L) i pentameryczna IgM-J zostały wytworzone in vitro. Aby ocenić rolę cystein C191 i C300 w tworzeniu kompleksów IgM-J-CD5L, wytworzono rekombinowane warianty ludzkiego CD5L (hCD5L) z cysteinami zmutowanymi na seryny i oceniono ich zdolności wiązania IgM-J. Przeprowadzono również analizy przewidywania struktury. Ponadto zbadano funkcjonalne implikacje insercji CD5L do IgM przy użyciu rekombinowanych przeciwciał monoklonalnych IgM specyficznych dla biotyny i oceniając ich zdolność do indukowania odkładania składnika dopełniacza 3 (C3b) i powodowania lizy biotynylowanych ludzkich erytrocytów. Krążące (serologiczne) IgM istniały wyłącznie jako kompleks pentamerów zawierających łańcuch J, kowalencyjnie związanych z małym białkiem CD5L (36,0 kDa) poprzez CD5L-Cys191. W przeciwieństwie do tego, wydzielnicza IgM w mleku i ślinie nie zawierała CD5L. W przeciwieństwie do IgM, CD5L nie była wydzielana przez limfocyty B, co wskazuje, że CD5L była związana z zewnątrzkomórkową IgM. Odkrycia wykazały, że insercja CD5L w IgM miała kilka konsekwencji funkcjonalnych, tj. zmniejszała wiązanie IgM z dwoma receptorami, polimerycznym receptorem Ig (pIgR) i FcαµR. Natomiast integracja CD5L i IgM nie miała wpływu na wiązanie FcµR i dopełniacza leczonego C1q. CD5L występował synchronicznie z IgM w krążeniu. Zespół wykrył średnie stężenie serologiczne CD5L wynoszące 1,70 µM lub 60,0 mg/l. Co ciekawe, poziomy CD5L silnie korelowały z poziomami stałego regionu łańcucha ciężkiego IgM (IgµC), wskazując na wysoki poziom krążących kompleksów IgM-CD5L. Co więcej, stosunek CD5L/IgµC wynosił około 0,2, blisko jednej cząsteczki CD5L na pentamer IgM. Krążąca IgM była głównie pentamerem połączonym łańcuchem J z CD5L. Związane z IgM poziomy CD5L i całkowitej IgM korelowały w próbkach serologicznych, wskazując, że krążące IgM istniały w postaci złożonej z CD5L. We wszystkich próbkach krążących IgM zaobserwowano przesunięcia ściśle odpowiadające przyłączeniu cząsteczki CD5L w stosunku 1:1:10 CD5L:łańcuch J:IgµC. Każda cząsteczka IgM miała jednorodną masę i stan oligomeryczny. Skuteczne asocjacje IgM-rCD5L zaobserwowano w warunkach łagodnej redukcji, co wskazuje, że wiązania disiarczkowe łączące = CD5L i IgM są krytyczne dla tworzenia kompleksów. Tworzenie kompleksów IgM-CD5L zostało zweryfikowane przez ekranowanie epitopu CD5L przez dwa przeciwciała monoklonalne anty-CD5L (mAbs, 7E4 i 10D11), które nie mogą wiązać się z serologiczną IgM. Podstawienie aminokwasu C191S znacznie zmniejszyło tworzenie kompleksów, podczas gdy podstawienie C300S nie, co wskazuje, że C191 może być połączony z IgM wiązaniami disiarczkowymi. CD5L był umieszczony w pentamerycznej szczelinie IgM-Fc, a domena składnika wydzielniczego 3 (SRC3) znajdowała się proksymalnie do połączenia łańcucha między pętlami C- i N-końcowymi łańcucha J. SRC2 znajdowała się na szczycie przegrody oddzielającej domeny Fc-Cμ3 i Fc-Cμ4 N-końca łańcucha J, pozycjonując C191 w pobliżu niesparowanej reszty cysteiny 414 (Cys414) IgM, a SRC1 była elastyczna. CD5L-J-IgM równoważnie aktywowały dopełniacz, a przeciwciała rIgM-J, z lub bez CF5L, indukowały lizę komórek i odkładanie C3b w porównywalnych ilościach. Podobnie, badanie wpływu CD5L na odkładanie składnika dopełniacza 3 przy użyciu przeciwciał monoklonalnych, które wiążą się z glikopolimerem ściany komórkowej Staphylococcus aureus, kwasem teichoinowym, dało podobne wyniki. W oparciu o wyniki badań, kanoniczną formą ludzkiej serologicznej IgM jest pentamer połączony łańcuchem J z jedną cząsteczką białka CD5L.

