Niewielkie zmniejszenie beta-amyloidogennego przetwarzania APP może być realną strategią zapobiegania chorobie Alzheimera

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Wschodniej Finlandii odkryło, że wariant genetyczny APP A673T, który chroni przed chorobą Alzheimera, zmienia poziomy kilku białek i peptydów związanych z metabolizmem amyloidu beta w ludzkich płynach biologicznych i modelach hodowli komórkowych, w tym samego amyloidu beta. Te nowe dane potwierdzają koncepcję, że nawet niewielkie ograniczenie beta-amyloidogennego przetwarzania APP może być wykonalną strategią zapobiegania chorobie Alzheimera. Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą formą demencji, na którą cierpi ponad 40 milionów ludzi na całym świecie. Dwiema kluczowymi cechami patologicznymi AD są blaszki amyloidowe, złożone z toksycznych peptydów amyloidu-beta (Aβ) oraz splątki neurofibrylarne, składające się z hiperfosforylowanego białka tau. Pomimo tego, że te cechy molekularne są znane od dziesięcioleci, rozwój terapii w celu skutecznego zapobiegania lub leczenia choroby Alzheimera napotyka wiele trudności. Jednak ostatnie badania kliniczne ukierunkowane na różne etapy agregacji Aβ okazały się obiecujące w spowalnianiu postępu choroby. Aβ jest częścią białka prekursorowego amyloidu (APP) i powstaje w wyniku sekwencyjnego proteolitycznego rozszczepienia APP. W 2012 roku naukowcy z Islandii odkryli wariant genetyczny genu APP, który chroni jego nosicieli przed chorobą Alzheimera. Poprzednie badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Wschodniej Finlandii wykazało, że nosiciele wariantu APP A673T wykazują niższe poziomy Aβ w osoczu w porównaniu z osobami kontrolnymi. Ponieważ odkryty wariant APP A673T jest bardzo rzadki i występuje prawie wyłącznie w populacjach skandynawskich, istnieje tylko kilka badań dotyczących jego skutków i mechanizmów. W niniejszym badaniu naukowcy przeanalizowali płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) i osocze nosicieli APP A673T i osób kontrolnych przy użyciu proteomiki opartej na spektrometrii mas, co pozwala na identyfikację zmian w poziomach białek między badanymi grupami w sposób bezstronny. Ponadto, wariant APP A673T został wprowadzony do modeli hodowli komórek neuronalnych 2D i 3D wraz z patogennymi mutacjami APP. W badaniu po raz pierwszy opisano ochronny wpływ wariantu APP A673T na zmiany związane z AD w próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego, osocza i biopsji mózgu od nosicieli wariantu genetycznego. Poziomy Aβ42 i rozpuszczalnego APP-beta (sAPPβ) w płynie mózgowo-rdzeniowym, który jest kolejnym metabolitem beta-amyloidogennego przetwarzania APP, były znacznie obniżone u nosicieli APP A673T w porównaniu z dobrze dobranymi grupami kontrolnymi, które nie były nosicielami wariantu ochronnego. Bezstronne podejście proteomiczne z próbek płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza nosicieli APP A673T zidentyfikowało różnice w poziomach kilku białek i peptydów, które są ściśle związane z fosforylacją białek, stanem zapalnym i funkcją mitochondriów. Co ważne, niektóre z zidentyfikowanych kluczowych celów wykazały odwrotną korelację w pośmiertnej tkance mózgowej pacjentów z AD w stosunku do ciężkości choroby. W modelach hodowli komórek neuronalnych 2D i 3D wyrażających dwie silne mutacje APP powodujące AD, wprowadzenie wariantu APP A673T spowodowało znaczne zmiany w produktach przetwarzania APP. Zgodnie z wynikami uzyskanymi z płynu mózgowo-rdzeniowego, szczególnie poziomy sAPPβ były niższe we wszystkich modelach wyrażających APP A673T, czemu często towarzyszyły obniżone poziomy Aβ42. Wyniki te wykazują skuteczność ochronnego wariantu APP A673T w celu przesunięcia przetwarzania APP ze szlaku beta-amyloidogennego na szlak nieamyloidogenny, nawet w obecności dwóch patogennych mutacji APP. Podsumowując, odkrycia te podkreślają, że nawet niewielka redukcja beta-amyloidogennego przetwarzania APP może być wykonalną strategią zapobiegania AD. Co więcej, bezstronne analizy proteomiczne uwypukliły konkretne cele i szlaki, które mogą odgrywać kluczową rolę w progresji AD. Wyniki zostały opublikowane w Neurobiology of Disease. Finansowanie badań zostało przyznane ze źródeł krajowych i międzynarodowych: Akademia Finlandii, Fundacja Sigrid Jusélius, Fundacja Alfreda Kordelina, Fińska Fundacja Mózgu, Orion Research Foundation sr, Kuopio University Hospital VTR Funding oraz Program Ramowy Unii Europejskiej Horyzont 2020 (umowa grantowa Marie Skłodowska Curie nr 740264).

Popraw zdrowie serca: połączenie tauryny i czarnego pieprzu wykazuje obiecujące działanie kardioprotekcyjne

Zwiększone spożycie zachodniej diety, zawierającej duże ilości tłuszczów nasyconych, cukru i soli, wraz z siedzącym trybem życia, zwiększyło globalne obciążenie zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) są główną przyczyną zgonów na całym świecie. Szacuje się, że w 2019 r. 17,9 mln osób zmarło z powodu chorób układu krążenia, co stanowi 32% wszystkich zgonów na świecie. 85% tych zgonów było spowodowanych zawałem serca lub udarem mózgu. Od wielu stuleci produkty naturalne są stosowane w leczeniu wielu chorób. Ostatnio tauryna i czarny pieprz zyskały wiele uwagi ze względu na ich działanie kardioprotekcyjne, oparte na właściwościach przeciwzapalnych, przeciwnadciśnieniowych, przeciwutleniających i przeciwmiażdżycowych. Niedawno naukowcy dokonali przeglądu istniejącej literatury, aby zrozumieć, czy połączenie tauryny i ekstraktu z czarnego pieprzu jest skuteczne w zmniejszaniu czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Przegląd ten jest dostępny w czasopiśmie Nutrients. Choroby układu krążenia są związane z wieloma schorzeniami, które wpływają na serce i naczynia krwionośne. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że choroby układu krążenia przyczynią się do ponad 22 milionów zgonów rocznie do 2030 roku. Do chorób układu krążenia zalicza się wiele schorzeń, w tym miażdżycę, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca (HF), udar mózgu, zawał mięśnia sercowego (MI) i chorobę wieńcową (CAD). Niektóre z czynników zwiększających ryzyko CVD to hiperhomocysteinemia (HHcy), cholesterol, nadciśnienie, dyslipidemia i cukrzyca typu 2. Wspólnymi fenotypami w patogenezie CVD są dysfunkcja śródbłonka, hiperzapalenie, hiperlipidemia i stres oksydacyjny. Są to główne cele interwencji terapeutycznej w celu zapobiegania lub łagodzenia CVD. Mimo że konwencjonalne metody leczenia chorób układu krążenia są skuteczne, wiążą się one z wieloma skutkami ubocznymi. Dlatego produkty naturalne o właściwościach leczniczych są atrakcyjną alternatywą dla leczenia CVD. Tauryna jest nietoksycznym produktem naturalnym, który występuje w dużych ilościach w ludzkich tkankach serca i naczyń krwionośnych. Ten pół-niezbędny aminokwas zawierający siarkę jest syntetyzowany endogennie z cysteiny i metioniny. Jednak większość tauryny jest pozyskiwana poprzez spożywanie owoców morza, jaj, mięsa i drobiu. U ludzi tauryna pełni różnorodne funkcje fizjologiczne, w tym ochronę przed wieloma stanami patofizjologicznymi. Kilka badań wykazało, że tauryna ma działanie przeciwutleniające, stabilizujące błony, przeciwhiperlipidemiczne, przeciwpłytkowe i przeciwzapalne. Ponadto może również modulować transportery jonów, ciśnienie krwi i napięcie naczyniowe. Czarna papryka (Piper nigrum) jest powszechnie stosowana w leczeniu wielu chorób ze względu na obecność wysokiego poziomu terpenów lub terpenoidów. Te bioaktywne związki stanowią zróżnicowaną klasę związków organicznych powszechnie obecnych w roślinnych olejkach eterycznych. Terpeny to ponad 30 000 związków, których grupy funkcyjne obejmują aldehydy, alkohole i ketony. Czarny pieprz zawiera wysoki poziom β-kariofilenu (BCP), limonenu, α-humulenu, sabinenu, α-pinenu i β-pinenu. BCP aktywuje receptory kannabinoidowe 2 (CB2R), które uruchamiają dalsze szlaki sygnałowe, a następnie promują właściwości przeciwmiażdżycowe, przeciwzapalne i przeciwutleniające. Sercowo-naczyniowe działanie ochronne czarnego pieprzu przeciwko szerokiemu zakresowi chorób układu krążenia przypisuje się jego właściwościom przeciwutleniającym, przeciwzapalnym, przeciwhiperlipidemicznym i obniżającym ciśnienie krwi. Wiele badań wykazało, że ostry i przewlekły stan zapalny odgrywa kluczową rolę w progresji i nasileniu CVD. Przewlekłe choroby zapalne, takie jak miażdżyca, CAD i nadciśnienie tętnicze, charakteryzują się podwyższoną ekspresją ważnych receptorów prozapalnych (np. receptora dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji - RAGE i receptorów toll-podobnych - TLR). Ponadto ostry stan zapalny wiąże się również z podwyższonym poziomem białka HMGB-1 (high-mobility group box-1), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukiny (IL)-1β, IL-6, białka chemoatraktanta monocytów-1 (MCP-1), tlenku azotu (NO) i prostaglandyny E2 (PGE2). Zahamowanie lub obniżenie poziomu tych czynników jest potencjalnym celem terapeutycznym dla chorób układu krążenia. Bioaktywne związki obecne w taurynie i czarnym pieprzu znacznie łagodzą ekspresję mediatorów prozapalnych, zmniejszając nasilenie uszkodzeń wywołanych stanem zapalnym. Jak wspomniano powyżej, stres oksydacyjny jest kolejnym ważnym czynnikiem związanym z postępem CVD. Powoduje on nasilenie stanu zapalnego, peroksydację lipidów i dysfunkcję śródbłonka w różnych CVD. Wcześniejsze badania wykazały, że terpeny czarnego pieprzu i tauryna mogą zwiększać żywotność komórek i przywracać funkcje mitochondriów. To z kolei może poprawić równowagę antyoksydacyjną. Testy zmiatania wolnych rodników wykazały aktywność przeciwutleniającą α-pinenu, BCP, β-pinenu i limonenu. Tauryna zwiększa ekspresję przeciwutleniaczy, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), która może hamować stan zapalny. Dlatego SOD jest uważana za ochronny przeciwutleniacz w chorobach układu krążenia. Terpeny pieprzu czarnego wytwarzają chroniącą komórki aktywność przeciwutleniającą poprzez zwiększenie peroksydazy glutationowej (GPx1), katalazy (CAT) i SOD. Są to kluczowe cele stosowane w zapobieganiu chorobom układu krążenia. Tauryna reaguje z kwasem podchlorawym, syntetyzując mniej reaktywny i toksyczny związek, TauCl, który chroni komórki w odpowiedzi na stres oksydacyjny. TauCl działa również jako modulator przeciwzapalny, ograniczając produkcję czynników prozapalnych. W szczególności, TauCl poprawia zdrowie naczyń krwionośnych i zapobiega postępowi miażdżycy. W obecnym badaniu zaobserwowano, że podwójne leczenie tauryną i terpenami czarnego pieprzu może wywierać synergistyczne działanie przeciwutleniające i oksydacyjno-ochronne, co pomoże zapobiegać uszkodzeniom oksydacyjnym w etiologii sercowo-naczyniowej i innych chorobach oksydacyjnych.