Pandemia COVID-19 spowodowała znaczne różnice w zgłaszaniu nowotworów

Odpowiedzialna za ponad 5 milionów infekcji i 100 000 zgonów każdego roku, grypa pozostaje jednym z najtrudniejszych problemów zdrowia publicznego dla populacji na całym świecie, a w szczególności dla społeczności Pierwszych Narodów. Nowe badania przeprowadzone przez Peter Doherty Institute for Infection and Immunity (Doherty Institute) wykazały, że populacje Pierwszych Narodów na całym świecie są znacznie bardziej narażone na hospitalizację i śmierć z powodu grypy w porównaniu z populacjami nie rdzennymi. Naukowcy z Doherty Institute przeanalizowali 36 badań, w których badano hospitalizacje i zgony z powodu grypy w populacjach Pierwszych Narodów i nie-Pierwszych Narodów na całym świecie, stwierdzając, że wskaźniki hospitalizacji i śmiertelności były konsekwentnie wyższe w społecznościach Pierwszych Narodów niż w odpowiednich populacjach wzorcowych. W Kanadzie, Nowej Zelandii i Australii, osoby należące do Pierwszych Narodów były ponad pięć razy bardziej narażone na hospitalizację z powodu grypy niż populacja porównawcza. Autorzy badania zauważają, że dane dotyczące wskaźników ciężkiej grypy w populacjach Pierwszych Narodów z krajów o niskich i średnich dochodach były skąpe. Starsza autorka badania i epidemiolog w Doherty Institute, dr Katherine Gibney z Royal Melbourne Hospital powiedziała, że należy zrobić więcej, aby określić obciążenie chorobowe wśród populacji First Nations w Australii i na całym świecie. "Krytyczne jest to, że rządy zapewniają, że ludzie, którzy mają grypę, mają sprawiedliwy dostęp do opieki zdrowotnej i że wskaźniki szczepień są tak wysokie, jak to możliwe" - powiedziała dr Gibney. "Kiedy planujemy dla grypy sezonowej, ale szczególnie pandemicznej, musimy mieć konkretne i ukierunkowane plany dla ludzi z Pierwszych Narodów, które są generowane przez ludzi z Pierwszych Narodów. "'Australia wykonała fantastyczną pracę podczas COVID, mając plany kierowane przez Pierwszych Narodów, które działały dobrze. I jeśli to może być stosowane do grypy, byłoby to niesamowicie cenne." Dr Gibney dodał, że nadzór nad informacjami o wirusach oddechowych jest niezbędny do zarządzania chorobą. "Kiedy otrzymujemy informacje o hospitalizacjach i zgonach z powodu grypy, musimy uchwycić status tej osoby w grupie Pierwszych Narodów, aby określić, czy luka, którą opisaliśmy, zamyka się w czasie, i aby nadal opowiadać się za zasobami w celu zmniejszenia obciążenia chorobowego w populacjach Pierwszych Narodów". Współautorka badania, dr Juliana Betts z Monash University powiedziała, że badanie pokazuje również potrzebę reformy systemowej i politycznej: "Nasze badania podkreślają powszechny i trwający wpływ kolonizacji na wyniki zdrowotne społeczności Pierwszych Narodów. Rozwiązania dla tych luk zdrowotnych w dużej mierze znajdują się poza sektorem zdrowia, w polityce, która dotyczy wielu społecznych uwarunkowań zdrowia, w tym ubóstwa, mieszkalnictwa, edukacji i rasizmu."

W ramach badania opracowano nową donosową szczepionkę zawierającą wirus grypy przeciwko SARS-CoV-2

W najnowszym badaniu opublikowanym w Nature Communications naukowcy opracowali nowatorski kandydat na szczepionkę donosową, DelNS1-RBD4N-DAF, dla choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19). Ta żywa atenuowana szczepionka oparta na wektorze wirusa grypy (LAIV) nie posiadała genu białka niestrukturalnego 1 (NS1), ale wyrażała domenę wiążącą receptor (RBD) glikoproteiny kolca (S) ciężkiego ostrego zespołu oddechowego koronawirusa 2 (SARS-CoV-2). Wszystkie stosowane obecnie szczepionki COVID-19, w tym szczepionki zawierające posłany kwas rybonukleinowy (mRNA) i wektor adenowirusowy, zapobiegają progresji do ciężkiej choroby i śmierci po zakażeniu. Mniej jasny jest jednak zakres, w jakim indukują one odporność w górnych drogach oddechowych (URT), gdzie rozpoczyna się zakażenie SARS-CoV-2. Wiele osób, w tym osoby zaszczepione, często zapadają na przełomowe infekcje, co rodzi potrzebę zastosowania alternatywnych metod szczepienia, które mogłyby wzmocnić odporność śluzówkową w górnych drogach oddechowych (URT). Ponieważ SARS-CoV-2 będzie nadal współwystępował z sezonowymi wirusami oddechowymi, np. wirusem grypy, dwufunkcyjna szczepionka dla obu tych wirusów może być bardziej odpowiednia dla ludzi na całym świecie. Będzie ona efektywna kosztowo i zadziała jako skuteczna strategia łagodzenia skutków po pandemii w celu zmniejszenia cyrkulacji SARS-CoV-2 i ewentualnego zaprzestania corocznych epidemii. Tak więc w następnej fazie rozwoju szczepionki COVID-19, wzmocnienie odporności URT byłoby kluczowym celem. Wirus grypy nie był wykorzystywany jako wektor szczepionki, częściowo z powodu jego segmentowanego i zwartego genomu. Jednak po odkryciu mutacji adaptacyjnych w wirusach grypy o zubożonym NS1 (DelNS1), możliwa stała się ich replikacja w zarodkach kurzych i liniach komórkowych ssaków Madin-Darby canine kidney (MDCK). Otworzyło to drogę do opracowania nowych żywych atenuowanych wirusów grypy (LAIV) zwalczających wirusy oddechowe. Donosowe podanie DelNS1-RBD4N-DAF LAIV naśladowało naturalne zakażenie wirusem grypy i dostarczało SARS-CoV-2 RBD (antygen) do URT. Badania kliniczne I/II fazy wykazały, że mutant wirusa zubożonego o NS1 (DelNS1) był doskonałym immunogenem do wyzwalania odporności gospodarza i był niezwykle bezpieczny do stosowania u ludzi. Co więcej, indukował on wysoki poziom interferonu β w zakażonych komórkach, dzięki czemu mógł służyć jako adiuwant wzmacniający odpowiedź immunologiczną przeciwko SARS-CoV-2. W obecnym badaniu naukowcy najpierw sprawdzili, czy włączenie czynnika przyspieszającego rozpad (DAF), genu dla zakotwiczonego w błonie białka, wzmocniło odpowiedzi immunologiczne na domenę wiążącą receptor (RBD) u myszy zaszczepionych szczepionką DelNS1-RBD-DAF LAIV. Zmierzyli więc całkowite immunoglobuliny anty-RBD sześć tygodni po szczepieniu pierwotnym i ich potencjał neutralizacji przeciwko pseudowirusowi wyrażającemu białko SARS-CoV-2 S. Następnie skonstruowali RBD z podstawieniem czterech reszt, tj. A372T, G413N, D428N i P521N, poza motywem wiążącym receptor (RBM), aby skierować je do N-glikozylacji (4N). Postawili oni hipotezę, że osłanianie konkurencyjnych epitopów niebędących enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2), zagnieżdżonych poza RBM, może pomóc w lepszej prezentacji epitopów RBM. To pomogło badaczom ocenić odpowiedzi immunologiczne na RBD i RBD4N u myszy wywołane przez system szczepionek DelNS1-RBD-DAF LAIV. Badane zwierzęta zaszczepili donosowo szczepionkami DelNS1-RBD4N-DAF lub DelNS1-RBD-DAF LAIV, wektorem DelNS1 lub ich wersjami Beta lub Delta. Następnie zmierzyli całkowitą odpowiedź przeciwciał na RBD wirusa typu dzikiego (WT) i linii A. Ponadto, zastosowali test immunoenzymatyczny (ELISA) i testy pseudowirusowe, aby zmierzyć aktywność neutralizującą, odpowiednio. Na koniec badacze porównali immunogenność Beta4N-, Delta4N- i Omi4N-DAFs ze szczepionką mRNA u zwierząt. W tym celu zmierzyli immunoglobulinę A (IgA) przeciwko RBD w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) pobranym od zaszczepionych myszy. Ponadto zmierzyli odpowiedzi komórek T ostrej fazy w płucach i śledzionach myszy dziesięć dni po szczepieniu wspomagającym. Zwierzęta te zaszczepili dwoma dawkami wektora DelNS1 lub DelNS1-RBD4N-DAF zawierającego Delta lub Omicron RBD w odstępie czterech tygodni. W skrócie, zespół analizował odpowiedzi immunologiczne i ochronę przed żywym wyzwaniem SARS-CoV-2 po donosowym podaniu szczepionek DelNS1-RBD4N-DAF u myszy. Ponieważ chomiki są bardziej podatne na zakażenie SARS-CoV-2, stanowią lepszy model zwierzęcy do symulacji klinicznych i patologicznych objawów COVID-19 u ludzi. Dlatego też zespół porównał wyniki uzyskane w modelu mysim z indukcją przeciwciał u chomików po immunizacji prime-boost za pomocą domięśniowego BNT162b2 mRNA lub donosowych szczepionek DelNS1-RBD4N-DAF. W modelach zwierzęcych, system wektorów LAIV wyrażający SARS-CoV-2 RBD z miejsca delecji NS1 (DelNS1-RBD) skutecznie zwiększał ogólnoustrojowe i śluzówkowe odpowiedzi immunologiczne. Połączenie SARS-CoV-2 RBD z krótkim peptydem obejmującym transmembranową i cytoplazmatyczną domenę DAF zapewniło jego przetwarzanie i prezentację na powierzchni komórek zakażonych DelNS1-RBD-DAF LAIV. Włączenie go do prezentacji na powierzchni komórek i selektywna glikozylacja epitopów nie będących konkurencją dlaACE2 w nowym wektorze DelNS1-RBD4N-DAF LAIV dodatkowo zwiększyły jego immunogenność. Western blotting potwierdził wzrost masy cząsteczkowej RBD w miejscach, gdzie badacze zastąpili reszty w celu promowania N-glikozylacji. Co ciekawe, N-glikozylacja zwiększyła również ekspresję RBD w liniach komórkowych ssaków, np. w komórkach MDCK. Tak więc, podczas gdy DAF optymalizował ekspresję RBD na powierzchni komórek, wprowadzenie czterech miejsc N-glikozylacji osłaniało epitopy poza RBM i zachęcało do generowania nAbs specyficznych dla konkurencyjnych epitopów ACE2. RBD Beta i Delta SARS-CoV-2, nazwane Beta4N i Delta4N, indukowały wyższe poziomy nAb niż RBD bez modyfikacji 4N. Testy neutralizacji wykazały zwiększone odpowiedzi nAb przeciwko pseudowirusom wyrażającym białka Beta, Delta i Omicron BA.1 S. Zgodnie z oczekiwaniami, donosowe podanie szczepionki DelNS1-RBD4N-DAF wywołało większą odpowiedź komórek T w płucach niż w śledzionie zaszczepionych myszy, wzmacniając specyficzność szczepienia donosowego wobec URT. Podczas żywego wyzwania SARS-CoV-2, immunizacja szczepionką Delta lub Omicron RBDs opartą na DelNS1-RBD4N-DAF LAIV zapobiegała utracie masy ciała u myszy i chroniła ich tkanki płucne, przy czym wirus był niewykrywalny między drugim a czwartym dniem po zaszczepieniu szczepem przystosowanym do myszy (MA) podwariantu Omicron BA.1. U chomików wszystkie schematy szczepienia wywoływały podobne poziomy przeciwciał anty-RBD, zwłaszcza przeciw przodującemu szczepowi SARS-CoV-2 należącemu do linii A. Natomiast dwie dawki szczepionki Omi4N-DAF nie wywoływały znaczących poziomów przeciwciał neutralizujących (nAbs) przeciwko podwariantom Omicron BA.1 i BA.2. Co istotne, szczepionka DelNS1-RBD4N-DAF LAIV, ale nie BNT162b2, zapobiegała replikacji wariantów SARS-CoV-2, w tym Delta i Omicron BA.2, w tkankach układu oddechowego i zapewniała niemal sterylizującą odporność na zakażenie SARS-CoV-2 u chomików.