Geny znane z kontroli koloru oczu są niezbędne dla zdrowia siatkówki

Szlaki metaboliczne składają się z serii reakcji biochemicznych w komórkach, które przekształcają składnik wyjściowy w inne produkty. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że szlaki metaboliczne w połączeniu z zewnętrznymi czynnikami stresowymi wpływają na zdrowie komórek i tkanek. Wiele chorób człowieka, w tym choroby siatkówki czy neurodegeneracyjne, związane są z zaburzeniami równowagi szlaków metabolicznych. Elisabeth Knust kieruje zespołem badaczy z Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) w Dreźnie, Niemcy, którzy opisują istotną rolę jednego z takich szlaków metabolicznych w utrzymaniu zdrowia siatkówki w warunkach stresu. Badali oni klasyczne geny Drosophila: cynobrowy, kardynalny, biały i szkarłatny, scharakteryzowane kilkadziesiąt lat temu i nazwane tak ze względu na ich rolę w pigmentacji koloru oka, w szczególności w tworzeniu brązowego pigmentu oka muchy. Geny te kodują składniki szlaku kynureninowego, którego aktywność przekształca aminokwas tryptofan na różnych etapach w inne produkty. W niniejszej pracy autorzy zwrócili uwagę na funkcję tego szlaku metabolicznego w zdrowiu siatkówki, niezależnie od jego roli w tworzeniu pigmentu. Szlak kynureninowy jest ewolucyjnie zachowanym szlakiem metabolicznym, który reguluje wiele procesów biologicznych. Jego zaburzenie może spowodować nagromadzenie toksycznych lub ochronnych biomolekuł lub metabolitów, które mogą pogorszyć lub poprawić, odpowiednio, zdrowie mózgu, w tym siatkówki. Wiedza na temat tego ważnego szlaku metabolicznego została niedawno poszerzona przez zespół badawczy, kierowany przez Elisabeth Knust, emerytowaną dyrektor MPI-CBG, w publikacji w czasopiśmie Plos Genetics. Mając świadomość niezwykłego zachowania tego szlaku metabolicznego i genów, które go regulują, wykorzystali oni muchy jako system modelowy, aby odkryć rolę poszczególnych metabolitów w zdrowiu siatkówki. Badacze przyjrzeli się czterem genom - cynobrowemu, kardynalskiemu, białemu i szkarłatnemu - nazwanym po nieprawidłowych kolorach oczu po ich utracie u much. "Ponieważ szlak kynureninowy jest zachowany od much do ludzi, zapytaliśmy, czy te geny regulują zdrowie siatkówki niezależnie od ich roli w tworzeniu pigmentu" - mówi Sarita Hebbar, jedna z głównych autorek badania. Aby się o tym przekonać, naukowcy wykorzystali połączenie genetyki, zmian w diecie i biochemicznej analizy metabolitów do badania różnych mutacji muszki owocowej, Drosophila melanogaster. Sofia Traikov, współautorka pracy, opracowała metodę biochemicznej analizy metabolitów szlaku kynureninowego. Dzięki temu badacze mogli powiązać poziom różnych metabolitów ze stanem zdrowia siatkówki. Odkryli, że jeden metabolit, 3-hydroksykynurenina (3OH-K), jest szkodliwy dla siatkówki. Co ważniejsze, mogli wykazać, że na stopień degeneracji wpływa równowaga między toksyczną 3OH-K a ochronnymi metabolitami, takimi jak kwas kynureninowy (KYNA), a nie tylko ich bezwzględne ilości. Sarita kontynuuje: "Podawaliśmy również dwa z tych metabolitów normalnym (niezmutowanym) muchom i stwierdziliśmy, że 3OH-K zwiększał uszkodzenia siatkówki wywołane stresem, podczas gdy KYNA chronił siatkówkę przed uszkodzeniami związanymi ze stresem". Oznacza to, że zdrowie siatkówki w pewnych warunkach może być poprawione poprzez zmianę stosunku metabolitów szlaku kynureninowego. Ponadto, poprzez ukierunkowanie tych czterech genów, a zatem czterech odrębnych etapów w ramach szlaku, naukowcy byli w stanie wykazać, że nie tylko akumulacja 3OH-K jako taka, ale także jej lokalizacja w komórce, a tym samym jej dostępność w dalszych reakcjach, jest ważna dla zdrowia siatkówki. "Ta praca pokazuje, że szlak kynureninowy jest ważny nie tylko w tworzeniu pigmentu, ale że poziom poszczególnych metabolitów spełnia ważne role w utrzymaniu zdrowia siatkówki" - mówi Elisabeth Knust, która nadzorowała badanie. Podsumowuje: "W przyszłości stosunek różnych metabolitów oraz specyficzne miejsca ich akumulacji i aktywności powinny być brane pod uwagę w strategiach terapeutycznych dla chorób z zaburzoną funkcją szlaku kynureninowego, obserwowanych w różnych stanach neurodegeneracyjnych."

Utrata węchu po odzyskaniu COVID-19: Jak długo może trwać?

W najnowszym badaniu zamieszczonym na serwerze Preprints with The Lancet* naukowcy z Chin przeprowadzili wieloośrodkowe, retrospektywne badanie w celu zebrania danych na temat częstości występowania dysfunkcji węchu (OD) po trzech latach rekonwalescencji po chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19). OD, czyli utrata węchu, jest jedną z najczęstszych podostrych następstw COVID (PASC), która, jak wykazały badania, utrzymuje się również rok lub dwa lata po wystąpieniu choroby. Koronawirus 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) dostaje się do ludzkiego gospodarza z jamy nosowej, aby ustanowić infekcję poprzez interakcję z receptorami enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Badania wykazały, że osoby z większą ekspresją ACE2 w ich nabłonku węchowym są podatne na infekcje i rozwój OD w późniejszym okresie. W większości przypadków problem ten stopniowo zanika. Jednak w niektórych przypadkach jego długotrwałe utrzymywanie się wpływa na życie pacjentów. Na przykład, niektórzy pacjenci z OD doświadczają ciężkich duszności. Poprzednie badania nie określiły, kiedy osoba z uporczywym OD odzyskuje zdrowie z tego osobliwego stanu oraz ich charakterystyki klinicznej. Ocena tych zmiennych u pacjentów z OD mogłaby pomóc w doradzaniu i leczeniu ich w odpowiednim czasie. W obecnym badaniu naukowcy przeprowadzili szczegółowe badanie wśród 167 osób, z których 155 wyzdrowiało z COVID-19 przed 1 kwietnia 2020 roku, a pozostałe 170 było dopasowanymi wiekowo zdrowymi kontrolami w Wuhan w Chinach. Pacjenci ci spełniali wstępnie określone kryteria wyzdrowienia. Mieli normalną temperaturę ciała przez co najmniej trzy dni, nie mieli objawów oddechowych, a dwa sekwencyjne testy reakcji łańcuchowej odwrotnej transkrypcji-polimerazy (RT-PCR) potwierdziły ich status COVID-19-negatywny. Zespół zebrał dane demograficzne, epidemiologiczne i objawy kliniczne twarzą w twarz. Jednak rozwiązali niejasności w danych, jeśli były, przez rozmowę telefoniczną. W przypadku innych ocen opierali się na wynikach określonych testów, np. wynik sześciu lub więcej punktów w Skali Depresji Hamiltona (HAMD) i Skali Lęku (HAMA) wskazywał na to, że pacjent był przygnębiony i lękliwy. Podobnie wykorzystali Athens Insomnia Scale (AIS) do oceny zaburzeń snu wśród uczestników badania. Badacze użyli systemu oceny olfaktometrii Toyota-Takagi (T&T) do testów węchu, w których wykorzystano pięć zapachów: ananasa, mięty, czosnku, róży i imbiru, do pomiarów wrażliwości węchu. W ciągu tygodnia testowali każdego uczestnika badania dwukrotnie, a mediana pola rozpoznawczego wskazywała, czy ich funkcja węchowa była normalna. Na koniec zespół dokonał porównań statystycznych pomiędzy grupą badaną i kontrolną. Dla zmiennych ciągłych wykonano test U Manna-Whitneya, a dla zmiennych kategorycznych dokładny test Fishera. Model regresji logistycznej pomógł im zidentyfikować wszystkie czynniki związane z OD, podczas gdy w analizie wieloczynnikowej, odcięcie p-value na poziomie 0,05 pomogło im zidentyfikować znaczące predyktory poprzez eliminację w przód. Badacze w niezwykły sposób śledzili pacjentów, którzy odzyskali COVID-19 przez 36 miesięcy (trzy lata) po zakażeniu. Dokonali trzech istotnych ustaleń. Po pierwsze, stwierdzili, że >95% pacjentów przywróciło normalną funkcję węchową w trzecim roku po wyleczeniu z COVID-19, ocenianą za pomocą testów T&T. Po drugie, stwierdzili, że bezsenność zwiększa ryzyko utrzymującej się hiposmii. Po trzecie, pacjenci z lękiem są bardziej narażeni na utratę węchu w dłuższej perspektywie. Ponadto, wśród pacjentów, którzy wyleczyli się z COVID-19 trzy lata temu, 10 do 15% miało lęk i depresję, a 30% do 50% miało zaburzenia snu. Inną niezwykłą obserwacją było to, że chociaż tylko 4,5% uczestników badania miało uporczywe OD, żaden nie miał anosmii lub całkowitej utraty węchu. W innym długoterminowym badaniu, przeprowadzonym przez Boscolo Rizzo i wsp. odnotowano utrzymującą się OD u 11,8% uczestników badania podczas dwuletniej obserwacji. Zaobserwowana mniejsza częstość występowania OD w tym badaniu potwierdza, że w większości przypadków stan ten stopniowo zanika, choć w grę mogą wchodzić również dodatkowe czynniki. Na przykład wariant SARS-CoV-2, który spowodował pierwotne zakażenie, może być przyczyną różnej częstości występowania OD w różnych populacjach. Spośród 155 pacjentów, u których wykryto COVID-19, 80,6% było w grupie wiekowej od 50 do 70 lat, a wiadomo, że starzenie się degeneruje wrażliwość węchową. Wyniki badań nie wykazały jednak istotnego statystycznie związku między uporczywym OD a wiekiem, objawami ogólnymi COVID-19 lub terapiami, z wyjątkiem uzależnienia od kobiet. Autorzy zauważyli więc, że o ile ból głowy i anosmia były skorelowane, to ból głowy i OD nie. Zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami zauważyli również, że bezsenność może być czynnikiem ryzyka OD u pacjentów z COVID-19, zwłaszcza tych z punktacją AIS ≥6. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badania sugerowały, że choć może to potrwać, w większości przypadków do trzech lat, pacjenci z COVID-19 odzyskują zdolność do samodzielnego funkcjonowania w zakresie węchu. Na podstawie obserwowanych wysokich wskaźników powrotu do zdrowia OD, badacze zapewnili pacjentów z zakażeniem SARS-COV-2 o dobrym rokowaniu.