Jak wyniki koinfekcji wirusowych różnią się w zależności od gatunku żywiciela?

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie PLOS Pathogens, naukowcy zbadali wyniki koinfekcji dwóch wirusów - Drosophila C Virus (DCV) i Cricket Paralysis Virus (CrPV) w 25 liniach wsobnych Drosophila melanogaster i 47 innych gatunkach żywicieli należących do rodziny Drosophilidae. Zakażenie gospodarza wieloma patogennymi gatunkami lub liniami jest powszechne w świecie rzeczywistym, a czynniki takie jak zjadliwość, wyniki kliniczne, miano wirusa i wskaźniki przenoszenia patogenów mogą się zmieniać w zależności od interakcji między infekującymi patogenami. Ponadto interakcje między patogenami mogą również zmieniać dynamikę choroby na poziomie populacji, na przykład częstość występowania jednego wirusa wpływającego na rozprzestrzenianie się drugiego lub ustalonych patogenów zapobiegających rozwojowi nowego wirusa w populacji. Te interakcje między współzakażającymi patogenami skutkują zmianą presji selekcyjnej na patogeny i gospodarza, co napędza różnorodność genetyczną w populacji patogenów. Współzakażające patogeny mogą oddziaływać na siebie bezpośrednio poprzez hamowanie lub modulowanie ekspresji genów drugiego patogenu lub wytwarzanie toksyn lub hybrydowych wirionów, lub pośrednio poprzez interakcje z układem odpornościowym żywiciela lub konkurowanie o zasoby w żywicielu. Badania wskazują, że genotypy gospodarza i jego wybory żywieniowe wpływają na wyniki koinfekcji. Jednak wyniki koinfekcji u różnych gatunków żywicieli pozostają w dużej mierze niedostatecznie zbadane. W niniejszym badaniu naukowcy wykorzystali dwa Cripavirusy, DCV i CrPV, do koinfekcji różnych linii Drosophila melanogaster i 47 gatunków z rodziny Drosophilidae. Obciążenia wirusowe dla pojedynczych infekcji i koinfekcji porównano w liniach Drosophila i gospodarzach Drosophilidae. Analiza wiremii i różnic w wiremii między pojedynczymi infekcjami i koinfekcjami pomogła określić ilościowo podatność żywiciela na DCV i CrPV w komponentach filogenetycznych i genetycznych. Pomogło to również zrozumieć kierunek i siłę interakcji między dwoma wirusami podczas koinfekcji. CrPV i DCP są podobne w swoich interakcjach z gospodarzem Drosophila melanogaster, ponieważ oba aktywują szlak niedoboru odporności (IMD) i są ukierunkowane przez przeciwwirusowy szlak interferencji kwasu rybonukleinowego (RNA) (RNAi). Oba wirusy kodują przeciwwirusowe inhibitory RNAi, aby zapobiec przeciwwirusowemu działaniu RNAi, ale inhibitory te wiążą się z różnymi celami. Ponadto istnieją również różnice w zmianach fenotypowych wywoływanych przez wirusy. Infekcje DCV powodują gromadzenie się pokarmu w uprawie much Drosophila, co prowadzi do niedrożności jelit i późniejszego stresu żywieniowego, czego nie obserwuje się w przypadku infekcji CrPV. Opierając się na różnicach w celach inhibitorów RNAi i zmianach fenotypowych indukowanych przez wirusa w gospodarzu, interakcje między DCVp i CrPV mogą być pośrednie poprzez transaktywację ekspresji genów przeciwwirusowych w gospodarzu, tłumienie przeciwwirusowego RNAi lub konkurencję o zasoby. Może to bezpośrednio tłumić układ odpornościowy gospodarza i zwiększać replikację i wzrost obu wirusów lub skutkować niższą wiremią jednego z wirusów. Publicznie dostępne sekwencje specyficznych genów dla gospodarzy zostały wykorzystane do rekonstrukcji filogenezy gospodarza, podczas gdy RNA wyekstrahowany z zakażonych Drosophila został wykorzystany do przeprowadzenia ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (qRT-PCR) dla markerów wirusowych w celu określenia miana wirusa. Wyniki wykazały, że w 25 liniach wsobnych Drosophila melanogaster interakcje między dwoma wirusami spowodowały 2,5-krotny spadek wiremii CrPV wraz z trzykrotnym wzrostem akumulacji DCV podczas koinfekcji w porównaniu z pojedynczą infekcją. Podłoże genetyczne gospodarza nie wydaje się wpływać na interakcje między dwoma wirusami podczas koinfekcji. Co więcej, podatność na wirusy podczas koinfekcji nie wydaje się być zależna od zmian w genetyce gospodarza, a u dużej liczby gatunków Drosophilidae nie zaobserwowano interakcji między CrPV i DCV podczas koinfekcji. Podczas gdy podczas pojedynczych infekcji zmienność genetyczna u różnych gatunków żywicieli była związana ze zmienną podatnością, nie zaobserwowano podobnych powiązań między składnikiem genetycznym żywiciela a zmieniającą się podatnością na współzakażającego wirusa lub siłą interakcji wirusowych podczas koinfekcji. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki wskazują, że podczas gdy interakcje między CrPV i DCV podczas koinfekcji u Drosophila melanogaster powodują wzrost wiremii DCV i spadek wiremii CrPV, genetyka gospodarza nie wydaje się wpływać na te interakcje. Co więcej, relacje ewolucyjne lub zmienność genetyczna między gatunkami żywicieli nie wpłynęły na zmiany w interakcjach między wirusami podczas pojedynczych infekcji i koinfekcji.

Odblokowanie potencjału melatoniny: obiecująca broń epigenetyczna przeciwko rakowi

W najnowszym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Antioxidants, naukowcy omawiają potencjalną rolę melatoniny w regulacji metylacji kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA). Melatonina, hormon produkowany przez szyszynkę, odgrywa kluczową rolę w regulacji różnych procesów komórkowych, takich jak chronobiologia, apoptoza, proliferacja, uszkodzenia oksydacyjne, regulacja odporności, pigmentacja i metabolizm mitochondriów. Wcześniejsze badania wykazały związek między zaburzeniem cyklu okołodobowego a niestabilnością genomu, w tym zmianami we wzorcach metylacji DNA. Potencjalna rola melatoniny w regulacji metylacji DNA jest obiecującym obszarem badań ze względu na wpływ niestabilności genomowej na inicjację raka i rozwój chorób nienowotworowych, ponieważ metylacja DNA stała się nowym celem w terapii klinicznej. Melatonina odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów, w tym genów związanych z procesami epigenetycznymi, ze względu na jej różnorodne efekty biologiczne. Melatonina wpływa również na poziom metylacji DNA, co może prowadzić do zwiększonego różnicowania komórek. Melatonina zmniejsza poziom metylacji (5-mC) poprzez hamowanie ekspresji DNMT1 i białka wiążącego metyl CpG 2 (MeCP2). Wydaje się jednak, że melatonina nie wpływa na poziom ekspresji DNMT3A i DNMT3B, które są odpowiedzialne za metylację de novo. W związku z tym melatonina może mieć silniejszy wpływ na zachowanie metylacji DNA podczas replikacji DNA. Białka TET są odpowiedzialne za demetylację DNA, która odpowiada za znaczną część stanu metylacji DNA w genomie. Wpływ melatoniny na ekspresję DNMT sugeruje, że hormon ten może wpływać na aktywną demetylację DNA. Na przykład, jedno z badań wykazało, że zarodki myszy pozbawione N-acetylotransferazy aralkiloaminy (AANAT), kluczowego enzymu w produkcji melatoniny, wykazywały zmniejszoną ekspresję TET2 i zmiany w metylacji DNA. Warto zauważyć, że proces ten był odwracalny po suplementacji melatoniną. Produkcja melatoniny jest zaburzona przez ekspozycję na ALAN. Synteza melatoniny w szyszynce jest regulowana przez komórki zwojowe siatkówki, które zawierają melanopsynę, fotopigment, który jest bardzo wrażliwy na światło o krótkiej długości fali. Ekspozycja na ALAN może prowadzić do zmniejszonego wydzielania melatoniny. Poprzednie badania wykazały, że obniżony poziom melatoniny spowodowany przez ALAN może przyczyniać się do wyższych wskaźników nowotworów hormonozależnych. Co więcej, ALAN może być odpowiedzialny za wzrost guzów i rozwój globalnej hipometylacji DNA w guzach raka piersi 4T1 u myszy BALB/c o krótkim dniu aklimatyzacji. Ekspozycja na ALAN została przypisana hipometylacji DNA w tkance trzustki, a także niższemu poziomowi glukozy i insuliny u szczurów, co odzwierciedla znaczący wpływ ALAN na reakcje metaboliczne. Jedno z ostatnich badań wykazało, że narażenie na ALAN jest związane z wyższymi wskaźnikami chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy i otyłości, szczególnie wśród starszych pacjentów. Hipermetylacja receptora melatoniny MT1 (MTNR)-1B została zaproponowana jako nowy epigenetyczny marker miażdżycy, choroby metabolicznej. Podsumowując, badania te wskazują na silny związek między funkcją melatoniny a stanem metylacji DNA. W jednym z badań dotyczących hodowli chomików naukowcy odkryli, że stosowanie melatoniny podobnej do zimowej prowadziło do zmniejszonej ekspresji DNMT w podwzgórzu, powodując w ten sposób hipometylację promotora dio3, co prowadziło do regresji gonad. Melatonina wydaje się również bezpośrednio wpływać na rozwój zarodka poprzez swój udział w przeprogramowaniu metylacji DNA. Melatonina może również poprawiać rozwój zarodków poprzez indukowanie modyfikacji metylacji DNA genów związanych z pluripotencją i funkcjami specyficznymi dla tkanek. Wpływ melatoniny na różnicowanie komórek macierzystych został już wcześniej opisany. Melatonina promuje odontogenne różnicowanie ludzkich komórek miazgi zębowej (hDPC) i zmniejsza globalną metylację DNA i MeCP. Warto zauważyć, że utrata metylacji sprzyja różnicowaniu komórek macierzystych, podczas gdy hipermetylacja utrzymuje macierzystość komórek. Co więcej, suplementacja melatoniną indukuje różnicowanie w hDPC poprzez interakcję białkową, która wpływa na globalne zmiany metylacji DNA.