Nadciśnienie jest cichym winowajcą 15,8% globalnych przypadków demencji

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie EClinicalMedicine, naukowcy oszacowali liczbę przypadków demencji, które wystąpiłyby w przypadku braku nadciśnienia tętniczego, aby oszacować związany z demencją frakcję przypisywaną populacji (PAF) nadciśnienia tętniczego na poziomie globalnym, krajowym i regionalnym. Uważa się, że około 57 milionów osób na całym świecie żyje z demencją, która jest jedną z głównych przyczyn lat przeżytych z niepełnosprawnością. Wcześniejsze badania wykazały, że nadciśnienie tętnicze, zwłaszcza w średnim wieku, zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia demencji. Ostatnie metaanalizy wykazały, że obniżenie poziomu ciśnienia krwi wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem demencji. Jednak globalne wskaźniki wykrywania i leczenia nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach, są nieoptymalne. Aby wdrożyć interwencje w zakresie zdrowia publicznego w celu zmniejszenia obciążenia zdrowotnego i częstości występowania demencji, konieczne jest zrozumienie PAF określonych czynników ryzyka. Dotychczas PAF związane z demencją dla nadciśnienia tętniczego szacowano jedynie na podstawie historii zdiagnozowanego nadciśnienia tętniczego, co stwarza ryzyko niedoszacowania częstości występowania nadciśnienia tętniczego. W związku z tym potrzebna jest dokładniejsza metoda szacowania częstości występowania zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i demencji, a także związku między tymi dwoma schorzeniami, aby lepiej zrozumieć PAF nadciśnienia tętniczego związanego z demencją. W niniejszym badaniu naukowcy przeszukali publicznie dostępne rządowe i międzynarodowe bazy danych w celu określenia częstości występowania demencji i nadciśnienia tętniczego na poziomie populacji. W badaniu uwzględniono podłużne badania obserwacyjne, w których analizowano związek nadciśnienia tętniczego z demencją w zależności od wieku. Kryteria włączenia obejmowały badania obserwacyjne z danymi z obserwacji podłużnych, dużą populację badaną liczącą ponad 500 osób, badanie związku między wiekiem rozpoznania nadciśnienia tętniczego a ryzykiem demencji ze wszystkich przyczyn oraz raport współczynników ryzyka w zależności od wieku. Wykluczono badania przekrojowe, w których badano kohorty niebędące mieszkańcami społeczności, takie jak pacjenci hospitalizowani, w których raportowano jedynie związek związany z demencją naczyniową lub które nie obejmowały wskaźników specyficznych dla wieku. Regionalne dane dotyczące populacji uzyskano dla sześciu regionów geoschematycznych określonych przez Organizację Narodów Zjednoczonych (ONZ), w tym Azji, Afryki, Karaibów, Europy, Oceanii, Ameryki Północnej i Ameryki Łacińskiej. Dane na poziomie krajowym uzyskano z U.N. World Population Prospectus 2019. Definicja nadciśnienia opierała się na skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu krwi przekraczającym odpowiednio 140 mm Hg i 90 mm Hg lub regularnym stosowaniu leków kontrolujących nadciśnienie. Współczynniki ryzyka demencji (HR), które zostały skorygowane o wiele zmiennych i oparte na wieku rozpoznania nadciśnienia tętniczego, uzyskano z United Kingdom Biobank, który przedstawia współczynniki ryzyka demencji dla osób w wieku poniżej 35 lat, między 35 a 44 rokiem życia, między 45 a 54 rokiem życia oraz między 55 a 64 rokiem życia. HR dla wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat uzyskano z badania Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC). PAF obliczono, określając odsetek wszystkich przypadków związanych z nadciśnieniem tętniczym wśród całkowitej liczby przypadków, przy czym wartości PAF dla mężczyzn i kobiet uwzględniono osobno. PAF nadciśnienia związanego z demencją wynosi 15,8%, co wskazuje, że metody poprawy wczesnego wykrywania i leczenia mogą znacznie zmniejszyć ryzyko demencji. Dane dotyczące rozpowszechnienia demencji i nadciśnienia tętniczego zostały zgłoszone przez 186 krajów, przy czym najwyższy PAF związany z demencją i nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano na Karaibach i w Ameryce Łacińskiej (18%) oraz w Europie (17,2%). Ułamek demencji na całym świecie przypisywany nadciśnieniu tętniczemu był najwyższy dla osób w wieku od 30 do 44 lat i zmniejszał się wraz z wiekiem. Szacunkowa liczba przypadków demencji związanych z nadciśnieniem tętniczym w 2019 r. wyniosła 9,5 miliona. Wcześniejszy PAF nadciśnienia związany z demencją, który został obliczony na podstawie wcześniejszej historii nadciśnienia, wynosił 3,9%. Wyniki niniejszego badania podkreślają, że częstość występowania związku między nadciśnieniem tętniczym a demencją była znacznie wyższa niż wcześniej szacowano. Niemniej jednak obserwacje te wspierają również ostatnie badania i globalny plan działania opracowany przez Światową Organizację Zdrowia w celu zajęcia się nadciśnieniem tętniczym w średnim wieku, próbując zmniejszyć globalne obciążenie demencją.

Potencjalna korzyść kliniczna platformy Multabody jako leku na SARS-CoV-2

W niedawnym artykule opublikowanym w czasopiśmie Science Translational Medicine naukowcy wykazali, że połączenie awidności i swoistości tradycyjnych przeciwciał monoklonalnych (MAbs) może rozszerzyć ich zakres neutralizacji i odporność na różnorodność wirusów przy użyciu platformy przeciwciał o wielu swoistościach i wielu powinowactwach (Multabody, MB) pochodzących z protomeru ludzkiej apoferrytyny. Platforma MB łączyła zwiększone powinowactwo z wielospecyficznością, tj. agregacją kilku fragmentów przeciwciał rozpoznających różne epitopy w celu rozpoznania antygenu, które pozostają niezakłócone przez mutacje wirusowe. Ponadto przetestowano, czy platforma MB zapewnia ochronę in vivo przed różnymi wariantami koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) (VOC) i innymi koronawirusami (CoV) w niskich dawkach. Koktajl REGEN-COV otrzymał zezwolenie Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (U.S.-FDA) na leczenie choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19). Jednak po pojawieniu się Omicron BA.1 FDA cofnęła autoryzację. Wraz z pojawieniem się podwariantów Omicron, BQ.1.1 i XBB.1, FDA cofnęła autoryzacje mAbs, które skutecznie neutralizowały Omicron, w tym bebtelowimab. Ponieważ większość zatwierdzonych przez FDA terapii mAb stopniowo traciła skuteczność przeciwko podwariantom Omicron, istnieje pilna niezaspokojona potrzeba medyczna na nowe, bardziej skuteczne terapeutyki mAb dla SARS-CoV-2 o zwiększonej sile działania i szerokiej aktywności, ale skuteczne przy zmniejszonej dawce terapeutycznej (dawkach terapeutycznych). Ponadto mAb dla SARS-CoV-2 powinny stać się dostępne po obniżonych kosztach, aby sprostać globalnemu zapotrzebowaniu. W związku z tym naukowcy muszą znaleźć strategie alternatywnych dróg podawania mAbs dla SARS-CoV-2, takich jak podskórne lub domięśniowe podawanie. W tym względzie przyjęcie podejścia opartego na zwiększeniu wartościowości przeciwciał mogłoby pomóc zwiększyć powinowactwo wiązania mAbs, a tym samym potencjalnie obniżyć jego dawkę terapeutyczną, poprawić zakres neutralizacji i umożliwić podawanie innymi drogami. Naukowcy odkryli kilka strategii inżynierii przeciwciał w celu wykorzystania awidności do zwiększenia funkcjonalnych odpowiedzi terapeutycznych mAb. Warto zauważyć, że badanie kliniczne fazy I/II testuje skuteczność GEN3009, INBRX-106 i IGM-8444 przeciwko nowotworom hematologicznym i litym, podkreślając w ten sposób znaczenie kliniczne/korzyści platform podobnych do MB. Opierając się na tej samej zasadzie, naukowcy opracowali platformę MB w celu zwiększenia siły neutralizacji mAb ukierunkowanych na SARS-CoV-2; wykorzystali jednak ludzki protomer lekkiego łańcucha apoferrytyny do napędzania oligomeryzacji fragmentów przeciwciał. Głównym celem badania było potwierdzenie, że format MB przezwyciężył różnorodność wirusów dzięki wszystkim silnym przeciwciałom, które zawierał. Naukowcy określili siłę działania za pomocą testów neutralizacji in vitro przy użyciu pseudowirusów (PsV) lub autentycznych wirusów SARS-CoV-2 lub sarbekowirusów. Przetestowali, czy wzrost neutralizacji SARS-CoV-2 in vitro przez MB przełożył się na wyższą ochronę in vivo przy niskich dawkach. Oceniono również, czy MB mogą odzyskać siłę neutralizacji przeciwko wszystkim VOC i rozszerzyć zakres neutralizacji, aby objąć inne CoV, w tym sarbekowirusy. W celu oceny in vivo przeciwko wirusom SARS-CoV-2 typu dzikiego (WT) oraz VOC Alpha, Beta, Gamma, Delta i Omicron BA.1, zespół wygenerował samoorganizującą się, oligomeryczną cząsteczkę zdolną do ultrasilnej neutralizacji, określaną jako tri-specyficzny 298-52-80 MB o właściwościach biochemicznych podobnych do przeciwciał. Posiadała ona Fabs pochodzące z trzech wcześniej zidentyfikowanych mAbs o umiarkowanej sile, mAbs 298, 52 i 80, co zwiększyło jej siłę neutralizacji prawie 1000-krotnie w stosunku do odpowiadającego jej koktajlu immunoglobulin G (IgG), IgG4*. Odpowiedni koktajl IgG z fragmentem IgG4, krystalizowalnym (Fc), miał pięć mutacji, a mianowicie S228P, F234A, L235A, G237A i P238S, w celu zniesienia wiązania z receptorami Fc-gamma (FcγR). Naukowcy wykorzystali kriogeniczną mikroskopię elektronową (cryo-EM), aby potwierdzić prawidłowy montaż tego MB. Ponadto określili molekularne szczegóły interakcji Fab z domeną wiążącą receptor (RBD) za pomocą krystalografii rentgenowskiej i wiązania przeciwciał za pomocą interferometrii biowarstwowej (BLI). Trójspecyficzny 298-52-80 MB był prawie 1000 razy silniejszy niż koktajl przeciwciał IgG4* i wykazywał wartość półmaksymalnego stężenia hamującego (IC50) wynoszącą 0,0002 μg/ml. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, zamiana podtypu Fc z IgG1 na IgG4* nie wpłynęła na siłę neutralizacji IgG lub MB. Analiza krio-EM trójspecyficznego 298-52-80 MB wykazała minimalny wpływ fuzji genetycznych jednołańcuchowych (sc)Fab i scFc. Niemniej jednak, MB zbudowany na rozszczepionym rusztowaniu apoferrytyny przyjął zamierzoną dyspozycję strukturalną, uzasadniając w ten sposób MB jako jednolity lek biologiczny. In vivo, MB wykazywał wyższą siłę neutralizacji przeciwko śmiertelnej prowokacji SARS-CoV-2 niż koktajl IgG4* przy 430 razy mniejszej ilości molowej niż IgG. Przy IC50 5 μg/ml, pięć mAbs, 52, 80, 2-36, 11-11 i 10-40, wykazywało 100% szerokość neutralizacji. Po zmniejszeniu wartości odcięcia IC50 do 0,01 μg/ml, aby przypominała siłę REGEN-COV, tylko dwa mAbs, 11-11 i 10-40, wykazały aktywność neutralizującą przeciwko dwóm VOC SARS-CoV-2. I odwrotnie, jako monospecyficzne MB, mAbs, 2-7, 80 i 52 osiągnęły 100% szerokości przy wartości odcięcia IC50 wynoszącej 0,01 μg/ml. Pozostałe MB straciły siłę działania przeciwko Omicron BA.1, ale, z wyjątkiem 298 i 2-38, nadal neutralizowały z IC50 mniej niż 0,3 μg/ml. Gęstość białka spike (S) na powierzchni wirionu może sprzyjać zwiększonej awidności MB. Tak więc, podczas gdy mAbs 80 i 2-7 straciły siłę działania przeciwko VOC z mutacjami w RBD, mutacje te prawie nie zmieniły pozornego powinowactwa wiązania i profili neutralizacji tych cząsteczek przeciwciał, gdy były wyświetlane jako MB. W przypadku ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 (HIV-1) i grypy, wiele lat badań pomogło odkryć silne przeciwciała o szerokim działaniu neutralizującym. Wręcz przeciwnie, trójspecyficzny MB zawierający swoistości 2-7, 10-40 i 11-11 wykazał silną neutralizację in vitro wszystkich LZO SARS-CoV-2, w tym niedawno wyłonionych podwariantów Omicron, BQ.1.1 i XBB.1. Co ważniejsze, rozszerzył zakres neutralizacji na inne CoV przy potencjale neutralizacji w zakresie zatwierdzonych przez FDA terapii SARS-CoV-2. Potencjał MB do tolerowania zmienności sekwencji wirusa może być korzystny dla harmonogramu odkrywania przeciwciał. Mogłoby to pomóc w zwiększeniu wytrzymałości wcześniej zidentyfikowanych mAbs ze zdolnością do neutralizowania pojawiających się LZO SARS-CoV-2 bez wyraźnego wzrostu autoreaktywności. Ze względu na brak wielospecyficzności, monospecyficzne przeciwciało 80 MB utraciło siłę neutralizacji przeciwko wirusowi Omicron BA.5 VOC. W związku z tym połączenie wielu najlepszych w swojej klasie przeciwciał w wielospecyficzny MB może pomóc (ponownie) uzyskać bardziej odporną siłę neutralizacji w warunkach szybkiej ewolucji SARS-CoV-2. Co więcej, połączenie wielu swoistości w jedną cząsteczkę powinno zapewnić biodostępność wszystkich składników w trakcie terapii, co w przeszłości ograniczało skuteczność koktajli mAb.