Grupa naukowców z The Scripps Research Institute, Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego oraz Oregon Hearing Research Center i Vollum Institute na Oregon Health & Science University odkryła kluczową cząsteczkę, która jest częścią maszynerii pośredniczącej w zmysłu słuchu. W artykule, który ukaże się w nadchodzącym wydaniu czasopisma Nature, zespół donosi, że białko zwane kadheryną 23 jest częścią kompleksu białek zwanych "łącznikami końcówek", które znajdują się na komórkach włoskowatych w uchu wewnętrznym. Te komórki rzęsate są zaangażowane w proces fizjologiczny zwany mechanotransdukcją, zjawisko w słuchu, w którym sygnały fizyczne (fale dźwiękowe) są przekształcane w sygnały elektrochemiczne i przekazywane do mózgu. Uważa się, że ogniwo szczytowe pełni centralną funkcję w konwersji sygnałów fizycznych na sygnały elektrochemiczne. "U ludzi istnieją mutacje w [genie] kadheryny 23, które powodują głuchotę, a także zespół Ushera, główną przyczynę głuchoślepoty" - mówi profesor nadzwyczajny dr Ulrich Mueller, który pracuje na Wydziale Biologii Komórki w The Scripps Research Institute i jest członkiem Scripps Research's Institute for Childhood and Neglected Diseases. Równoległe badanie prowadzone przez współpracowniczkę Muellera, dr Teresę Nicolson i jej kolegów z Oregon Hearing Research Center i Vollum Institute potwierdziło wyniki Muellera, pokazując, że gdy gen kadheryny 23 zostanie usunięty u zmutowanych danio pręgowanego, połączenia końcówek nigdy się nie utworzą. Oba badania wyjaśniają, w jaki sposób gen kadheryny 23 jest bezpośrednią przyczyną niektórych rodzajów głuchoty i sugerują potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu głuchoty. Upośledzenie słuchu związane z wiekiem i dzieciństwem jest poważnym problemem w naszym społeczeństwie. Według National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, jedna na trzy osoby w wieku powyżej 60 lat i około połowa wszystkich osób w wieku powyżej 75 lat cierpi na jakąś formę utraty słuchu. Około czterech na każde 100 000 dzieci urodzonych w Stanach Zjednoczonych ma zespół Ushera, główną przyczynę głuchoślepoty. Słuch jest klasycznym przykładem zjawiska zwanego mechanotransdukcją, procesu, który jest ważny nie tylko dla słuchu, ale także dla wielu innych funkcji organizmu, takich jak percepcja dotyku. Jest to skomplikowany proces, w którym wskazówki przestrzenne i fizyczne są przekształcane w sygnały elektryczne, które biegną wzdłuż włókien nerwowych do obszarów w mózgu, gdzie są interpretowane. Dźwięk zaczyna się jako fale wibracji mechanicznych, które przemieszczają się w powietrzu od ich źródła do ucha osoby poprzez kompresję cząsteczek powietrza. Kiedy te fale wibracyjne docierają do ucha zewnętrznego, przechodzą przez przewód słuchowy do ucha środkowego i uderzają w bębenek. Wibrująca błona bębenkowa porusza zestawem delikatnych kości, które przekazują wibracje do wypełnionej płynem spiralnej struktury w uchu wewnętrznym zwanej ślimakiem. Gdy dźwięk powoduje ruch tych kości, ściskają one membranę na jednym z wejść ślimaka, co powoduje odpowiedni ruch płynu wewnątrz. Wewnątrz ślimaka znajdują się wyspecjalizowane komórki "włoskowate", które mają symetryczne układy stereocilii wystających z ich powierzchni. Ruch płynu wewnątrz ślimaka powoduje ruch stereocilii. Ta fizyczna zmiana powoduje zmianę elektryczną i otwarcie kanałów jonowych. Otwarcie tych kanałów jest monitorowane przez neurony czuciowe otaczające komórki włoskowate, które następnie przekazują sygnały elektryczne do neuronów w słuchowej korze asocjacyjnej mózgu. W zespole Ushera i niektórych innych chorobach "neuronów czuciowych", które powodują głuchotę, komórki rzęsate w ślimaku nie są w stanie utrzymać symetrycznych układów stereocilii. Kilkadziesiąt lat temu w stereociliach odkryto kompleks molekularny zwany ogniwem szczytowym. Łącza te łączą końcówki stereocilii i są również uważane za ważne dla przenoszenia siły fizycznej do mechanicznie bramkowanych kanałów jonowych. Przez lata nie były znane cząsteczki, które składają się na łącznik szczytowy. Teraz Mueller i jego koledzy zidentyfikowali jedno z kluczowych białek, które tworzy łącznik szczytowy - białko kadherynę 23. Identyfikacja kadheryny 23 jest doskonałym przykładem śledztwa molekularnego. Dla Muellera, który bada zagadnienia z pogranicza neuronauki i genetyki, połączenia końcówek wydają się być kluczem do zrozumienia i rozwiązania zespołu Ushera, a drogą naprzód była identyfikacja białek w połączeniach końcówek. Mueller i jego koledzy doszli do wniosku, że jedną z cząsteczek w połączeniach końcówek będzie rodzaj cząsteczki, która pośredniczy w interakcjach komórka-komórka i utrzymuje wiązki stereocilii. Mieli również dowody z badań kolegów, że cząsteczki te są zależne od wapnia w swoim działaniu. Mając te fakty na uwadze, przeskanowali wszystkie znane białka w genomie człowieka i myszy, aby zobaczyć, które pasują do profilu, i byli w stanie skupić się na dwóch rodzinach genów - kadherynach i integrynach. Następnie naukowcy przyjrzeli się względnym rozmiarom kadheryn i integryn. Jedno konkretne białko kadheryny, kadheryna 23, okazało się mieć odpowiedni rozmiar. W połączeniu z faktem, że mutacje w genie kadheryny 23 są związane z głuchotą i głuchoślepotą, stało się ono głównym podejrzanym w ich poszukiwaniach. W artykule opublikowanym w Nature, Mueller i jego koledzy wykazali, że białko kadheryna 23 ulega ekspresji we właściwym miejscu w komórce włosa, aby być częścią połączenia końcówki, że ma prawidłową biochemię i że wydaje się być odpowiedzialne za otwieranie kanałów jonowych. Wykazali również, że białko kadheryna 23 tworzy kompleks z innym białkiem zwanym miozyną 1c, które pomaga zamknąć kanał po jego otwarciu. Przewidują, że te dwa białka tworzą kompleks z nieznanymi kanałami jonowymi, a teraz próbują zidentyfikować inne składniki molekularne połączeń końcówek. Co ciekawe, związany z wiekiem ubytek słuchu u ludzi może być również związany z problemami w połączeniach szczytowych i defektami w mechanotransdukcji. Mutacje punktowe w białku kadheryny 23 zostały już powiązane z utratą słuchu związaną z wiekiem u myszy. Dlatego ważne będzie przeanalizowanie, w jakim stopniu funkcja kadheryny 23 może być zaburzona u ludzi cierpiących na związane z wiekiem upośledzenie słuchu.
