piątek, 21 kwietnia 2023

Odblokowanie zegara jelitowego: jak rytmy okołodobowe i mikroflora jelitowa wpływają na zdrowie człowieka

W artykule przeglądowym opublikowanym w czasopiśmie Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases, naukowcy przedstawili przegląd najnowszych badań badających związek pomiędzy rytmami okołodobowymi, mikrobiotą jelitową i dietą oraz zbiorczy wpływ tego związku na ogólny stan zdrowia. Chronoodżywianie jest definiowane jako związek między czasem posiłków, rytmami okołodobowymi i zdrowiem metabolicznym. Ta konkretna dziedzina żywienia zyskała ostatnio ogromną popularność ze względu na znaczący wpływ rytmów okołodobowych na procesy metaboliczne i mikrobiotę jelitową gospodarza. Rytmy okołodobowe odnoszą się do serii endogennych oscylatorów generowanych przez okołodobowe zegary biologiczne, które tworzą połączenie między wewnętrznymi procesami fizjologicznymi a środowiskiem zewnętrznym. Znaczna część całkowitego składu mikrobioty jelitowej ulega rytmicznym wahaniom w ciągu doby. Co więcej, sama mikrobiota jelitowa synchronizuje okołodobowe zegary biologiczne gospodarza poprzez różne szlaki sygnałowe. Obserwacje te wskazują, że może istnieć sprzężenie pomiędzy rytmem okołodobowym gospodarza a mikrobiotą jelitową oraz że wzorce i pory odżywiania mogą odgrywać kluczową rolę w tym wzajemnym oddziaływaniu. Każdy aspekt nawyków żywieniowych, w tym czas, częstotliwość i regularność posiłków oraz jakość diety, odgrywa rolę w modulowaniu wzajemnych relacji między rytmami okołodobowymi a mikrobiotą jelitową. Centralny zegar okołodobowy zlokalizowany w mózgu jest regulowany przez cykl światło-ciemność słońca. Jednakże, ponieważ obwodowe zegary okołodobowe zlokalizowane w wątrobie, trzustce i przewodzie pokarmowym (GI) nie mogą być bezpośrednio wystawione na działanie światła, zegary te są synchronizowane głównie przez składniki diety. Badania wykazały, że spożywanie pokarmów w późnych godzinach wieczornych może zaburzać rytmy okołodobowe (chronodystans) i zmieniać wydzielanie hormonów. Ponadto stwierdzono, że każdy 1-godzinny wzrost pory ostatniego posiłku w ciągu dnia wiąże się ze zmianami metabolicznymi, w tym ze zwiększeniem stężenia białka C-reaktywnego, zmniejszeniem stężenia lipoproteiny o dużej gęstości (dobrego cholesterolu) oraz upośledzeniem kontroli glikemii i kontroli masy ciała. Żywienie ograniczone w czasie odnosi się do spożywania pożądanej ilości pokarmu w określonym czasie. Stwierdzono, że ten szczególny wzorzec żywieniowy moduluje skład mikrobioty jelitowej, np. indukuje korzystne społeczności bakterii i redukuje szkodliwe społeczności bakterii. Uważa się, że takie ograniczenie czasu dostępu do pożywienia naśladuje naturalne wzorce żywieniowe oparte na rytmach okołodobowych. Wiadomo, że nieregularny nawyk jedzenia zmienia rytmy okołodobowe poprzez desynchronizację centralnych i obwodowych zegarów okołodobowych. Wiele badań wykazało, że ludzie, którzy wolą jeść w późnych godzinach wieczornych, mają znacznie większą tendencję do pomijania śniadania, lunchu lub porannych przekąsek. W badaniu przeprowadzonym na koniach stwierdzono, że przyjmowanie pokarmów z większą częstotliwością zmniejsza obfitość szkodliwych zbiorowisk bakterii w jelitach. Jednak w żadnym badaniu nie zbadano dotychczas wpływu częstotliwości i regularności posiłków na skład mikrobiomu jelitowego u ludzi. Chronotyp jest definiowany jako naturalna tendencja organizmu do bycia obudzonym lub śpiącym w określonych porach dnia. Dowody wskazują, że chronotyp danej osoby może wpływać na jakość jej diety. Chociaż chronotypy wydają się nie mieć wpływu na spożycie makro- i mikroelementów, badania wykazały, że osoby jedzące późnym wieczorem mają większą częstotliwość spożywania sacharozy niż osoby jedzące rano. Co więcej, niektóre badania wykazały, że wieczorne nawyki żywieniowe wiążą się ze złą lub niezdrową jakością diety. Dieta śródziemnomorska jest uważana za jeden z najlepszych wzorców żywieniowych o wielu korzyściach zdrowotnych. Wiadomo, że dieta ta zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych oraz zachorowalność i śmiertelność z wszystkich przyczyn. Badania wykazały, że chronotyp poranny jest związany z wyższym przestrzeganiem diety śródziemnomorskiej i lepszym zarządzaniem masą ciała. Jeśli chodzi o związek między jakością diety, mikrobiotą jelitową i rytmem okołodobowym, badania wykazały, że diety wysokotłuszczowe zmieniają chronobiologię mikrobioty jelitowej, prowadząc do zmienionej produkcji metabolitów mikrobiologicznych oraz zaburzeń rytmu okołodobowego i metabolizmu. Związane z dietą zaburzenia chronotypu i dysbioza mikrobioty jelitowej są związane z rozwojem wielu chorób przewlekłych, w tym chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych, zaburzeń psychicznych i niektórych nowotworów. Istnieją dowody wskazujące, że wieczorny chronotyp wiąże się ze zmienionymi profilami kardiometabolicznymi. Zaobserwowano istotnie zmieniony metabolizm lipidów i glukozy oraz rytmiczność mikrobioty jelitowej wśród osób spożywających posiłki w godzinach wieczornych. Badania wykazały również związek pomiędzy chronotypem wieczornym a ryzykiem wystąpienia raka piersi, prostaty, płuc i okrężnicy. Postawiono hipotezę, że zaburzenia rytmu okołodobowego zwiększają ryzyko wystąpienia raka poprzez zmianę proliferacji komórek i cyklu snu. Zaburzenia rytmu okołodobowego mogą również sprzyjać karcynogenezie poprzez zmianę produkcji metabolitów mikrobiomu jelitowego, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) i kwasy żółciowe. Brak równowagi pomiędzy rytmem okołodobowym a mikrobiotą jelitową może zwiększać ryzyko wystąpienia niektórych zaburzeń psychicznych, w tym depresji. Może to wynikać ze zmienionej rytmiczności neuroprzekaźników, które są związane z regulacją nastroju. Niektóre z ostatnich dowodów sugerują, że większa obfitość prozapalnych społeczności mikrobiotycznych i mniejsza obfitość społeczności mikrobiotycznych produkujących SCFA może zmienić rytmy okołodobowe, co wspólnie zwiększa ryzyko depresji.

czwartek, 20 kwietnia 2023

Badanie kliniczne leczenia skojarzonego jest bardzo obiecujące dla pacjentów z glejakiem wielopostaciowym

Nowe międzynarodowe badanie opublikowane w Nature Medicine i zaprezentowane jako przełomowy abstrakt na dorocznej konferencji Amerykańskiego Stowarzyszenia Chirurgów Neurologicznych (AANS), jest bardzo obiecujące dla pacjentów z glejakiem. Dr Farshad Nassiri i Gelareh Zadeh, neurochirurdzy z University Health Network (UHN) w Toronto, opublikowali wyniki badania klinicznego fazy 1/2, badającego bezpieczeństwo i skuteczność nowej terapii, która łączy wstrzyknięcie wirusa onkolitycznego - wirusa, który namierza i zabija komórki nowotworowe - bezpośrednio do guza, z dożylną immunoterapią. Autorzy stwierdzili, że ta nowatorska terapia łączona może zlikwidować guz u wybranych pacjentów, z dowodami na przedłużone przeżycie. Prace badawcze autorów ujawniły również nową sygnaturę genetyczną w próbkach guza, która może potencjalnie przewidzieć, którzy pacjenci z glejakiem mają największe szanse na odpowiedź na leczenie. Wstępne wyniki badań klinicznych są obiecujące. Jesteśmy ostrożnie optymistyczni co do długoterminowych korzyści klinicznych dla pacjentów." Dr Gelareh Zadeh, współdyrektor Krembil Brain Institute i Senior Scientist w Princess Margaret Cancer Centre. Glioblastoma to notorycznie trudny do leczenia pierwotny nowotwór mózgu. Pomimo agresywnego leczenia, które zwykle obejmuje chirurgiczne usunięcie guza i wiele leków chemioterapeutycznych, nowotwór często powraca, a wtedy możliwości leczenia są ograniczone. Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych są skuteczne w leczeniu różnych nowotworów, ale w leczeniu nawrotowej glejaka odniosły ograniczony sukces. Ta nowatorska terapia polega na połączeniu wirusa onkolitycznego i inhibicji punktów kontrolnych układu odpornościowego, przy użyciu przeciwciała anty-PD-1 jako ukierunkowanej immunoterapii. Najpierw zespół dostarczył wirusa poprzez dokładną lokalizację guza za pomocą technik stereotaktycznych i wstrzyknięcie wirusa przez mały otwór i specjalnie skonstruowany cewnik. Następnie pacjenci otrzymywali przeciwciało anty-PD-1 dożylnie, co trzy tygodnie, zaczynając od jednego tygodnia po operacji. "Leki te działają poprzez uniemożliwienie rakowi uniknięcia naturalnej odpowiedzi immunologicznej organizmu, więc mają niewielkie korzyści, gdy guz jest nieaktywny immunologicznie-;jak to ma miejsce w przypadku glejaka", wyjaśnia dr Zadeh. "Wirusy onkolityczne mogą przezwyciężyć to ograniczenie, tworząc bardziej korzystne mikrośrodowisko guza, które następnie pomaga zwiększyć antynowotworowe odpowiedzi immunologiczne". Połączenie wirusa onkolitycznego i inhibicji punktów immunologicznych skutkuje "podwójnym uderzeniem" w guzy; wirus bezpośrednio powoduje śmierć komórek nowotworowych, ale również stymuluje lokalną aktywność immunologiczną powodując stan zapalny, pozostawiając komórki nowotworowe bardziej podatne na ukierunkowaną immunoterapię. Dr Zadeh i współpracownicy oceniali innowacyjną terapię u 49 pacjentów z nawrotem choroby, pochodzących z 15 placówek szpitalnych w całej Ameryce Północnej. UHN, który jest największym szpitalem badawczym i dydaktycznym w Kanadzie i jedyną kanadyjską instytucją biorącą udział w badaniu, leczył większość pacjentów włączonych do próby. Wyniki, opublikowane w Nature Medicine, pokazują, że ta terapia łączona jest bezpieczna, dobrze tolerowana i wydłuża czas przeżycia pacjentów. Terapia nie miała żadnych poważnych nieoczekiwanych działań niepożądanych i przyniosła medianę przeżycia wynoszącą 12,5 miesiąca - znacznie dłuższą niż sześć do ośmiu miesięcy, które zwykle obserwuje się przy istniejących terapiach. "Jesteśmy bardzo zadowoleni z tych wyników" - mówi dr Farshad Nassiri, pierwszy autor badania i starszy rezydent neurochirurgii na Uniwersytecie w Toronto. "Ponad połowa naszych pacjentów osiągnęła korzyść kliniczną - stabilną chorobę lub lepszą - i widzieliśmy kilka niezwykłych odpowiedzi z guzami kurczącymi się, a niektóre nawet całkowicie zniknęły. Trzech pacjentów pozostaje przy życiu w 45, 48 i 60 miesiącu od rozpoczęcia badania klinicznego." "Wyniki badania są szczególnie znaczące, ponieważ pacjenci w badaniu nie mieli resekcji guza przy nawrocie choroby - jedynie wstrzyknięcie wirusa - co jest nowatorskim podejściem do leczenia glejaka. Tak więc, to naprawdę niezwykłe widzieć te odpowiedzi" - mówi dr Zadeh. "Uważamy, że kluczem do naszego sukcesu było dostarczenie wirusa bezpośrednio do guza przed zastosowaniem immunoterapii systemowej. Nasze wyniki wyraźnie sygnalizują, że może to być bezpieczne i skuteczne podejście" - dodaje dr Nassiri. Zespół przeprowadził również eksperymenty w celu określenia mutacji, ekspresji genów i cech immunologicznych guza każdego pacjenta. Odkryli kluczowe cechy immunologiczne, które ostatecznie mogą pomóc klinicystom przewidzieć odpowiedzi na leczenie i zrozumieć mechanizmy oporności glejaka. "Ogólnie rzecz biorąc, leki stosowane w leczeniu nowotworów nie działają u każdego pacjenta, ale wierzymy, że istnieje subpopulacja pacjentów z glejakiem, którzy dobrze odpowiedzą na to leczenie" - mówi dr Zadeh. "Wierzę, że ta praca translacyjna, łącząca podstawowe badania laboratoryjne z badaniami klinicznymi, jest kluczem do rozwoju spersonalizowanych metod leczenia glejaka". Jest to jedno z niewielu badań klinicznych z korzystnymi wynikami dla glejaka w ciągu ostatniej dekady i był to naprawdę wysiłek zespołowy. "Próba nie byłaby możliwa bez naszych niesamowitych zespołów OR, zespołów bezpieczeństwa badań i badaczy - w tym dr Warrena Masona i jego zespołu w Princess Margaret Cancer Centre - oraz naszych dzielnych pacjentów i ich rodzin. Jesteśmy również wdzięczni rodzinie Wilkinsów za zapewnienie funduszy umożliwiających nam ukończenie badań, które posuwają naprzód opiekę nad naszymi pacjentami" - mówi dr Zadeh. Następnym krokiem dla grupy jest sprawdzenie skuteczności terapii łączonej w stosunku do innych metod leczenia w randomizowanym badaniu klinicznym. "Jesteśmy zachęceni tymi wynikami, ale przed nami jeszcze wiele pracy" - mówi dr Nassiri. "Naszym celem, jak zawsze, jest pomoc naszym pacjentom. To właśnie motywuje nas do kontynuowania tych badań".