Czy istnieje związek między COVID-19 a ryzykiem rozwoju choroby autoimmunologicznej?

W ostatnim artykule zamieszczonym w wiadomościach i poglądach Nature Reviews Rheumatology badacze dokonali przeglądu danych dotyczących występowania chorób autoimmunologicznych w okresie po ostrej chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19). COVID-19 spowodował bezprecedensową zachorowalność i śmiertelność na całym świecie. Ochrona immunologiczna nadana przez szczepionki przeciwko ciężkiemu ostremu zespołowi oddechowemu koronawirusowi 2 (SARS-CoV-2) i wcześniejszej historii COVID-19, w połączeniu z opracowaniem skutecznych środków terapeutycznych, zmniejszyła śmiertelność związaną z COVID-19. Jednakże, nadal wzrasta liczba zachorowań po COVID-19, zwłaszcza nowych chorób autoimmunologicznych u rekonwalescentów po COVID-19. Choroby autoimmunologiczne zostały zgłoszone po COVID-19 wśród dorosłych; jednak częstość występowania i wielkość chorób oraz ryzyko zachorowania wśród osób zakażonych SARS-CoV-2, w porównaniu z osobami niezakażonymi, nie są dobrze scharakteryzowane. Poprawa zrozumienia wpływu COVID-19 na ryzyko rozwoju powikłań po COVID-19, takich jak choroba autoimmunologiczna, mogłaby pomóc we wdrożeniu środków zapobiegawczych i rozpoczęciu szybkiego leczenia, aby zapobiec chorobom związanym z COVID-19. Wyniki badań byłyby również bardzo istotne dla przyszłych pandemii i analizy długoterminowych efektów ochronnych szczepionek COVID-19. W przeglądzie badacze przedstawili wyniki dwóch dużych badań kohortowych, oceniających częstość występowania chorób autoimmunologicznych po ostrych zakażeniach SARS-CoV-2 z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej uczestników. Badania obejmujące pacjentów pediatrycznych z COVID-19 cierpiących na wieloukładowy zespół zapalny wśród dzieci (MIS-C) wskazały, że COVID-19 powoduje dysregulację odpowiedzi immunologicznej. Objawy kliniczne MIS-C pokrywają się z zespołami hiperzapalnymi, w tym zespołem aktywacji makrofagów, chorobą Kawasaki i zespołem wstrząsu toksycznego. Patofizjologia zaburzeń immunologicznych związanych z COVID-19 obejmuje mimikrę molekularną białek SARS-CoV-2, zaangażowanie wielu narządów ze względu na obecność receptorów enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), niezbędnych do wejścia SARS-CoV-2 do komórek gospodarza, aktywację komórek układu odpornościowego przez osoby postronne, uwalnianie autoantygenów po uszkodzeniu tkanek wywołanym przez SARS-CoV-2, aktywację limfocytów regulowaną przez superantygeny i rozprzestrzenianie się epitopów. Dodatkowo, czynniki takie jak podatność genetyczna, wiek i choroby współistniejące mogą przyczyniać się do patogenezy COVID-19. Poprzednie badanie porównujące odpowiedzi immunologiczne w zakażeniu SARS-CoV-2 i chorobie autoimmunologicznej wykazało, że uszkodzenie tkanek w obu stanach jest głównie regulowane immunologicznie, co wykazano poprzez obecność przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał anty-Ro/SSA i zimnych aglutynin antykoagulantu toczniowego w obu stanach. Retrospektywną analizę przeprowadzono od 31 stycznia 2020 r. do 30 czerwca 2021 r., wykorzystując bazę danych Clinical Practice Research Datalink Aurum, obejmującą dane od 458 147 i 1 818 929 zakażonych i niezakażonych SARS-CoV-2 dorosłych, odpowiednio, zamieszkujących Anglię. Preprint badania donosił, że występowanie choroby zapalnej jelit, łuszczycy i cukrzycy typu 1 było znacząco związane z COVID-19. Chang i in. wykorzystali sieć badań zdrowotnych TriNetX, obejmującą sześć milionów dorosłych w 48 organizacjach zdrowotnych na całym świecie. Dopasowane metodą propensity score grupy zakażonych SARS-CoV-2 i niezakażonych obejmowały po 887 455 osób zaszczepionych COVID-19. Częstość występowania chorób autoimmunologicznych po szczepieniu COVID-19 oceniano w okresie od 1 stycznia 2020 roku do 31 grudnia 2021 roku. W ciągu sześciu miesięcy obserwacji częstość występowania chorób autoimmunologicznych była istotnie większa u osób zakażonych SARS-CoV-2, w tym tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia naczyń, cukrzycy typu 1 i nieswoistych zapaleń jelit, ze skorygowanymi współczynnikami ryzyka (aHR) wynoszącymi odpowiednio 2,99,2,98, 1,96, 2,68 i 1,78. Ryzyko chorób autoimmunologicznych po COVID było spójne we wszystkich grupach wiekowych. Tesch i wsp. przeprowadzili badanie, które nie zostało jeszcze poddane recenzji, w celu oceny ryzyka chorób autoimmunologicznych wśród 640 701 nieszczepionych osób, u których w 2020 r. potwierdzono zakażenie SARS-CoV-2 metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Wyniki badań wykazały, że pacjenci z grupy COVID-19 byli o 43,0% bardziej narażeni na wystąpienie chorób autoimmunologicznych, w okresie od trzech do 15,0 miesięcy od zakażenia, w porównaniu z ponad milionem dopasowanych pod względem wieku i płci osób niezakażonych. Wśród chorób autoimmunologicznych, wartości współczynnika zapadalności (IRR) były najwyższe dla zapalenia naczyń. Ponadto, wśród osób z wcześniejszą historią chorób autoimmunologicznych, COVID-19 powodował 23,0% wzrost ryzyka wystąpienia innej choroby autoimmunologicznej. Ogólnie rzecz biorąc, większość chorób autoimmunologicznych nie była specyficzna dla COVID-19, jednak istotnym aspektem zakażenia SARS-CoV-2 był znaczny wzrost częstości występowania i spektrum chorób autoimmunologicznych po ostrym COVID-19.

Przegląd czynników ryzyka związanych z ewolucją nowotworu

W najnowszym przeglądzie opublikowanym w Cell Journal badacze dokonali przeglądu istniejących danych na temat czynników ryzyka rozwoju nowotworów i mechanizmów leżących u ich podstaw. Nowotwory mogą powstawać w wyniku czynników wewnątrz- lub zewnątrzkomórkowych (cell-extrinsic and exogenous risk factors), z których część może być modyfikowalna. Aberracje kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), krytyczne dla powstawania nowotworów, są nabywane w początkowych stadiach, a identyfikacja biologicznych cząsteczek, które mogłyby powstrzymać nadmierny, niekontrolowany rozrost komórek nowotworowych, mogłaby przyczynić się do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności związanej z nowotworami. Lepsze zrozumienie szlaków kancerogenezy może pomóc w identyfikacji osób z grupy wysokiego ryzyka i ujawnić prawdopodobne cele molekularne dla zapobiegania nowotworom. W niniejszym opracowaniu badacze opisali niemutagenne, odwracalne szlaki, za pomocą których czynniki ryzyka promują wzrost nowotworów, które mogą być wykorzystane do opracowania strategii zapobiegania nowotworom. Podczas homeostazy, komórkowe i strukturalne komponenty mikrośrodowiska otaczają nabłonek tkanki. Nowotwór inicjuje się poprzez uzyskanie zmian genetycznych, zwykle onkogennych mutacji sterujących, ze źródeł egzogennych lub endogennych, które uszkadzają DNA. Następnie zainicjowane komórki nabłonka poddawane są presji selekcji środowiskowej i walczą z sąsiednimi komórkami o zasoby i miejsce do utrzymania się w tkankach. Są również eliminowane (poprzez naprawę, ekstruzję lub apoptozę). Zainicjowane komórki są usuwane z tkanek poprzez nieautonomiczne drogi komórkowe (poza konkurencją), utrzymują się niefunkcjonalnie lub proliferują po uzyskaniu przewagi selekcyjnej. Czynniki ryzyka mogą zmieniać kondycję tkanek, aby umożliwić ekspansję zainicjowanych komórek (procesy zapalne i generowanie potomstwa), wpływając na tkanki przed nabyciem zmian onkogennych. Przełącznik onkogenny" lub szlaki molekularne przekształcające przedinwazyjne tkanki zmienne w guzy inwazyjne obejmują przedinwazyjne rozrosty zniekształcające architekturę tkanek i łamiące ograniczenia tkankowe w celu utworzenia nieodwracalnych guzów inwazyjnych. Zmiana może obejmować niestabilności chromosomalne (CIN), skutkujące zmianami liczby kopii (CNA) oraz przebudowę mikrośrodowiska. Cechy charakterystyczne promocji nowotworu obejmują zwiększoną podatność linii komórkowych, generowanie potomstwa, współdziałający stan zapalny, unikanie odporności i ucieczkę od ograniczeń 3D, przejmowanie tkanek i zmiany genetyczne. Zanieczyszczenia powietrza i dym tytoniowy (w tym palenie bierne) mogą powodować raka płuc, oskrzeli i tchawicy poprzez uwalnianie interleukiny (IL)-1β z makrofagów, zapalenie, upośledzenie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej i nieprawidłowe pogrubienie macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Mezotelioma może być wynikiem nadmiernej ekspozycji na azbest poprzez uwalnianie IL-1β przez inflammasomy z rodziny NLR zawierające domenę piryny 3 (NLRP3). Typy nowotworów związane z paleniem tytoniu obejmują przewód pokarmowy, wątrobę, płuca, nerki, układ moczowy oraz ostrą białaczkę szpikową. Mechanizmy leżące u podstaw tego procesu obejmują produkcję cytokin przez kinazę IkappaB (IKKb)/czynnik jądrowy kappa B (NF-kB) w komórkach mieloidalnych płuc, nasiloną sygnalizację mitogennej aktywowanej kinazy białkowej (MAPK) oraz dysbiozę mikrobiologiczną jelit. Otyłość i złe odżywianie sprzyjają powstawaniu guzów poprzez aktywację KRAS przez cyklooksygenazę-2 (COX-2) i zapalenie trzustki, zmniejszając ekstruzję komórek onkogennych, zmieniając ECM i obniżając kompetencję limfocytów T, co sprzyja generowaniu potomstwa. Nadmierne spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia raka poprzez zmianę poziomu estrogenów i serologicznego insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF), zmniejszenie liczby cytotoksycznych limfocytów T i zwiększenie liczby makrofagów. Promieniowanie ultrafioletowe może sprzyjać powstawaniu czerniaka skóry poprzez indukcję proliferacji onkogennych melanocytów i upośledzenie adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) może zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów szyjki macicy i szczęki z powodu nasilenia stanu zapalnego. Infekcje Helicobacter pylori mogą promować raka żołądka poprzez zmienione różnicowanie na poziomie β-kadheryny/E-kateniny. Zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) sprzyjają rozwojowi chłoniaków, guzów jamy nosowo-gardłowej i żołądka ze względu na nieprawidłową metylację, a zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i C potęgują rozwój nowotworów wątroby ze względu na zwiększony stan zapalny komórek i zwłóknienie tkanek. Mechanizmy promujące powstawanie guzów mogą być ukierunkowane na zapobieganie nowotworom. Strategie zapobiegania nowotworom zależą od wskaźników terapeutycznych interwencji oraz stosunku ryzyka do korzyści w przypadku zastosowania u osób z grupy wysokiego ryzyka lub na poziomie populacji. Zaprzestanie palenia mogłoby powstrzymać asymilację zmian genomowych oraz obniżyć stan zapalny tkanek i proliferację komórkową, umożliwiając stopniową rekolonizację tkanek przez komórki o niskim obciążeniu mutacyjnym. Zmiany stylu życia, takie jak poprawa diety, zwłaszcza u osób otyłych, mogą zmniejszyć ryzyko wystąpienia raka endometrium, jelita grubego i piersi. Terapia hormonalna tamoksyfenem (selektywny modulator receptora estrogenowego) obniża ryzyko wystąpienia raka piersi poprzez zmniejszenie liczby podatnych komórek inicjujących nowotwór i zmniejszenie tempa proliferacji. Terapie anty-IL-1β mogłyby pomóc w zapobieganiu rakowi płuc poprzez zmniejszenie stanu zapalnego związanego z guzem. Szczepionki przeciwnowotworowe (szczepionki przeciw HPV dla raka szyjki macicy, przeciw WZW B dla raka wątroby) promują nadzór immunologiczny nad neoantygenami związanymi z poszczególnymi nowotworami lub farmakologiczne modulatory kondycji zdrowych tkanek w celu napędzania eliminacji zmutowanych komórek. Szczepionki przeciwko mucynie-1 i receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zapobiegają unikaniu odporności przez komórki nowotworowe. Antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń H. pylori mogą zapobiegać rakowi żołądka. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), takie jak stosowanie aspiryny, mogą zapobiegać rakowi przełyku i jelita grubego u osób podatnych.