Czy obturacyjny bezdech senny zwiększa ryzyko wystąpienia ostrych następstw SARS-CoV-2?

W najnowszym artykule opublikowanym w czasopiśmie Sleep, naukowcy stworzyli zharmonizowaną analizę badającą wpływ wcześniej istniejącego obturacyjnego bezdechu sennego (OSA) jako czynnika ryzyka dla następstw po ostrej fazie zespołu oddechowego z koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) [PASC] u dzieci i dorosłych. Wykorzystano dane z elektronicznych kart zdrowia (EHR) z trzech sieci badawczych w ramach inicjatywy REsearching COVID to Enhance Recovery (RECOVER) finansowanej przez National Institutes of Health (NIH). W poprzednich badaniach stwierdzono pozytywny związek między OSA a wynikami ostrej choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19). OSA, charakteryzujący się powtarzającą się obturacją dróg oddechowych podczas snu, jest wysoce rozpowszechniony w Stanach Zjednoczonych (USA), dotykając prawie 20% dorosłych; dlatego uzasadnia to dalsze badania jako potencjalny czynnik ryzyka dla PASC. Według ostatnich szacunków, PASC występuje u 7% do 54% pacjentów z COVID-19, nawet po całkowitym wyleczeniu. Ryzyko wystąpienia PASC różni się w zależności od płci, wieku i specyficznych, istniejących wcześniej schorzeń, takich jak nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, co nasuwa przypuszczenie, że OSA może być czynnikiem ryzyka wystąpienia PASC. Niemniej jednak, w dotychczasowych badaniach rzadko badano i wyjaśniano wpływ istniejących wcześniej schorzeń, takich jak OSA, na ryzyko rozwoju PASC. Ponadto w badaniach należy zwrócić uwagę na inne niż ostre wyniki leczenia u osób, które przeżyły COVID-19 i mają wcześniej współistniejącą OSA. Niniejsze badanie jest pierwszą analizą danych w świecie rzeczywistym przeprowadzoną między 1 marca 2018 r. a 1 marca 2020 r., w wielu źródłach danych, przy użyciu różnych definicji Long COVID i stosując różne podejścia do identyfikacji pacjentów COVID-19 o wyższym ryzyku rozwoju PASC z powodu wcześniej istniejącego OSA. W szczególności badacze wzięli pod uwagę dowody na istnienie OSA zdiagnozowanego w ciągu dwóch lat przed czasem trwania badania. Badania National COVID Cohort Collaborative (N3C) i Patient-Centered Clinical Research Network (PCORnet) obejmowały populacje dorosłych w wieku ≥18 lat; ramię PEDSnet tego ostatniego obejmowało również populację pediatryczną. W badaniu N3C przeanalizowano dane >15 milionów pacjentów z 77 ośrodków, natomiast w badaniu PCORnet wzięto pod uwagę dane 11 milionów pacjentów z 19 ośrodków. Podobnie PEDSnet wyselekcjonował 8,5M pacjentów z sieci ośmiu pediatrycznych systemów opieki zdrowotnej. Rdzeń nauk klinicznych (CSC) na New York University Langone Health koordynował wszystkie trzy sieci badawcze RECOVER, aczkolwiek każda z sieci stworzyła odrębne, oparte na diagnozie, obliczalne definicje fenotypu (CP), aby samodzielnie znaleźć prawdopodobnych pacjentów z PASC. Warto zauważyć, że algorytmy zaprojektowane do identyfikacji pacjentów z rozpoznaniem OSA z EHRs mają doskonałą ważność. Ponadto N3C i PCORnet ograniczyły swoje analizy do osób dorosłych w wieku ≥21 lat, natomiast PEDSnet do dzieci poniżej 21 lat, ponieważ ułatwiło to rozgraniczenie wyników dla dorosłych i dzieci. Zespół przeszkolił wszystkich CP w zakresie pacjentów, którzy odwiedzili klinikę Long COVID oraz definicji zakorzenionych w zasadach obejmujących badania laboratoryjne, rozpoznania kliniczne i leki. Kryteria kwalifikujące do włączenia były takie, że pacjent wykazał dowód zakażenia COVID-19 między 1 marca 2020 r., A 28 lutego 2022 r., Zwykle pozytywny test SARS-CoV-2 reakcji łańcuchowej odwrotnej transkrypcji-polimerazy (RT-PCR) lub antygenu. Wreszcie, badacze wykorzystali modele regresji logistycznej do oszacowania nieskorygowanych i skorygowanych współczynników szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) dla związku między wcześniejszym rozpoznaniem OSA a prawdopodobieństwem rozwoju PASC. Niezależnie od podejścia zastosowanego do identyfikacji prawdopodobnych pacjentów z PASC, obecna analiza wykazała, że istniejący wcześniej OSA zwiększa ryzyko wystąpienia stanów podobnych do PASC wśród dorosłych pacjentów. Nawet po skorygowaniu o inne choroby współistniejące, ten dodatni związek pozostał istotny, choć nieco osłabł. Analiza wrażliwości uwzględniająca istniejące wcześniej nadciśnienie tętnicze i cukrzycę zamiast skali współzależności nie zmieniła wyników w przypadku osób dorosłych. I odwrotnie, wyraźne pozytywne powiązania między wcześniej istniejącym OSA a prawdopodobnym PASC wśród dzieci stały się nieistotne po skorygowaniu o choroby współistniejące. Dodatkowo, analizy wrażliwości uwzględniające astmę, nadciśnienie i cukrzycę u dzieci zmieniły obserwowane związki i pozwoliły na uzyskanie innych szacunków efektu. Otyłość była najczęstsza w sieci PCORnet i odpowiadała za pewne widoczne różnice w wynikach PASC związanych z OSA we wszystkich trzech sieciach. Częściowo otyłość i podobne choroby współistniejące utrudniały i zmniejszały siłę związku z PASC.

Organoidy raka głowy i szyi pochodzące od pacjentów mogą pomóc w odkryciu nowych terapii

Naukowcy z grupy Organoid (Hubrecht Institute) i UMC Utrecht stworzyli biobank organoidów pochodzących od pacjentów z rakiem głowy i szyi (HNC). Wykorzystali ten biobank do walidacji znanych biomarkerów HNC i stwierdzili, że odpowiedzi na leczenie w organoidach odpowiadają tym obserwowanym u pacjentów. Wyniki badania zostaną opublikowane w Med 12 maja 2023 r. i mogą w przyszłości wspomóc decyzje dotyczące leczenia i odkrycia nowatorskich terapii dla pacjentów z HCN. Rak głowy i szyi (HNC) jest nadrzędnym terminem stosowanym dla kilku rodzajów nowotworów, w tym najczęstszej formy zwanej rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC). Pacjenci z HNC mogą być leczeni kombinacją chirurgii, radioterapii i/lub chemioterapii. Niemniej jednak, leczenie nie zawsze jest skuteczne. Rosemary Millen, wspólny pierwszy autor pracy, wyjaśnia: "Te zabiegi powodują poważne skutki uboczne i dlatego niektórzy pacjenci nie są w stanie zakończyć leczenia. A nawet po przejściu przez tak surowe leczenie, u 60 procent pacjentów dochodzi do nawrotu choroby." Ograniczona skuteczność zabiegów może być częściowo wyjaśniona przez fakt, że genetyczny makijaż guza mocno różni się między pacjentami. W rezultacie, najbardziej odpowiednia terapia jest inna dla każdego pacjenta. Klinicyści mają obecnie ograniczone narzędzia, aby to właściwie rozróżnić. Istnieje zatem pilna potrzeba opracowania lepszych biomarkerów: wskaźników, które możemy zmierzyć u każdego pacjenta z osobna, aby określić, z jakiego leczenia skorzystałby najbardziej. W idealnej sytuacji takie spersonalizowane podejście pozwoliłoby uniknąć niepotrzebnego obciążania pacjentów leczeniem, które może nie przynieść oczekiwanych rezultatów, i doprowadziłoby do lepszego rokowania." Else Driehuis, autorka odpowiadająca za pracę. Pierwszym krokiem w kierunku takiego spersonalizowanego leczenia jest opracowanie lepszych modeli, które dokładniej odzwierciedlają zmienność guza. Dlatego badacze stworzyli biobank organoidów HNC: miniaturowych wersji guzów pacjentów, hodowanych w laboratorium. Millen: "Ostatecznie celem takiego biobanku byłoby wykorzystanie organoidów do kierowania decyzjami o spersonalizowanym leczeniu w klinice. Oczywiście, zanim będziemy mogli to zrobić, najpierw musieliśmy zbadać, czy odpowiedź na leczenie w organoidach koreluje z odpowiedzią obserwowaną u pacjentów." Driehuis dodaje: "Willem de Kort, wspólny pierwszy autor pracy, był w stanie zebrać wiele próbek pacjentów z HNC w UMC Utrecht. Pobrał od tych pacjentów tkankę guza, albo podczas biopsji diagnostycznych, albo chirurgicznych resekcji guza, i śledził przebieg ich choroby. W trakcie całego projektu ściśle współpracowaliśmy z chirurgami, onkologami i radiologami. To był prawdziwy wysiłek zespołowy". Zespół był w stanie wyhodować organoidy HNC z tkanek pacjentów i potwierdził, że te "mini guzy" ściśle przypominały guzy pacjentów, ponieważ zachowały te same cechy histologiczne i genetyczne. Po poddaniu organoidów radioterapii zespół wykazał, że odpowiedź organoidów przypominała odpowiedzi na leczenie u pacjentów. "Organoidy mają zatem potencjał do przewidywania wyników leczenia pacjentów. Korelacja między odpowiedzią organoidów i pacjentów istniała w przypadku pacjentów otrzymujących radioterapię adiuwantową, co oznacza, że promieniowanie jest stosowane dodatkowo do chirurgicznej resekcji guza. W przypadkach, gdy pacjenci otrzymali radioterapię jako leczenie pierwotne, musimy to dalej badać - wyjaśnia Millen. Naukowcy badali również efekt chemoradioterapii, czyli połączenia promieniowania i chemioterapii. "Tutaj pokazujemy, że dwa konkretne leki chemioterapeutyczne, cisplatyna i karboplatyna, mają działanie radiosensybilizujące w organoidach. Oznacza to, że sprawiają, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na radioterapię. Wyniki te są zgodne z tym, co widzimy w klinice i dlatego ponownie podkreślają potencjał prognostyczny organoidów w tym ustawieniu" - mówi Driehuis. Niektóre z odkryć dokonanych przez zespół mogą mieć znaczenie dla pacjentów z HNC w najbliższej przyszłości. Na przykład wykazano, że lek cetuximab sprawił, że organoidy nowotworowe stały się mniej wrażliwe na radioterapię. Driehuis wyjaśnia: "Jest to zaskakujące, ponieważ połączenie tego leku i radioterapii jest dziś podawane niektórym pacjentom z HNC w klinice. U pacjentów trudno jest rozróżnić indywidualny wkład leku i radioterapii w ogólny efekt tego leczenia skojarzonego, ale w organoidach możemy to rozdzielić. Nasze wyniki pasują do ostatnio opublikowanych danych, które pokazują, że przeżycie pacjentów leczonych cetuximabem i radioterapią jest gorsze w porównaniu z leczeniem samą radioterapią. Kliniczna implikacja tych wyników byłaby taka, że lepiej poczekać z cetuximabem do czasu po radioterapii, ale ta zmiana czasu leczenia jest czymś, co trzeba by oczywiście przetestować u pacjentów." Zespół wykazał również, że tzw. inhibitor PRMT5, nowatorski lek będący już w badaniach klinicznych dla innych typów nowotworów, może być skuteczny dla podgrupy pacjentów z HNC. Millen: "Sekwencjonowaliśmy DNA organoidów, aby zbadać związek między konkretnymi mutacjami genetycznymi a odpowiedzią na leczenie. Robiąc to, stwierdziliśmy, że guzy z utratą genu CDKN2A odpowiadały na leczenie tym nowatorskim lekiem. Byłoby bardzo interesujące zobaczyć, czy efekt ten występuje również u pacjentów, zwłaszcza że mutacja ta jest obecna w ponad 50% przypadków HNSCC." Driehuis podsumowuje: "Łącznie, nasze wyniki podkreślają kliniczne znaczenie organoidów uzyskanych z tkanki guza pacjenta. Jednym z kolejnych kroków byłoby zaprojektowanie badania klinicznego, aby rzeczywiście wykorzystać organoidy do kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia u pacjentów z HNC."