Organoidy raka głowy i szyi pochodzące od pacjentów mogą pomóc w odkryciu nowych terapii

Naukowcy z grupy Organoid (Hubrecht Institute) i UMC Utrecht stworzyli biobank organoidów pochodzących od pacjentów z rakiem głowy i szyi (HNC). Wykorzystali ten biobank do walidacji znanych biomarkerów HNC i stwierdzili, że odpowiedzi na leczenie w organoidach odpowiadają tym obserwowanym u pacjentów. Wyniki badania zostaną opublikowane w Med 12 maja 2023 r. i mogą w przyszłości wspomóc decyzje dotyczące leczenia i odkrycia nowatorskich terapii dla pacjentów z HCN. Rak głowy i szyi (HNC) jest nadrzędnym terminem stosowanym dla kilku rodzajów nowotworów, w tym najczęstszej formy zwanej rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC). Pacjenci z HNC mogą być leczeni kombinacją chirurgii, radioterapii i/lub chemioterapii. Niemniej jednak, leczenie nie zawsze jest skuteczne. Rosemary Millen, wspólny pierwszy autor pracy, wyjaśnia: "Te zabiegi powodują poważne skutki uboczne i dlatego niektórzy pacjenci nie są w stanie zakończyć leczenia. A nawet po przejściu przez tak surowe leczenie, u 60 procent pacjentów dochodzi do nawrotu choroby." Ograniczona skuteczność zabiegów może być częściowo wyjaśniona przez fakt, że genetyczny makijaż guza mocno różni się między pacjentami. W rezultacie, najbardziej odpowiednia terapia jest inna dla każdego pacjenta. Klinicyści mają obecnie ograniczone narzędzia, aby to właściwie rozróżnić. Istnieje zatem pilna potrzeba opracowania lepszych biomarkerów: wskaźników, które możemy zmierzyć u każdego pacjenta z osobna, aby określić, z jakiego leczenia skorzystałby najbardziej. W idealnej sytuacji takie spersonalizowane podejście pozwoliłoby uniknąć niepotrzebnego obciążania pacjentów leczeniem, które może nie przynieść oczekiwanych rezultatów, i doprowadziłoby do lepszego rokowania." Else Driehuis, autorka odpowiadająca za pracę. Pierwszym krokiem w kierunku takiego spersonalizowanego leczenia jest opracowanie lepszych modeli, które dokładniej odzwierciedlają zmienność guza. Dlatego badacze stworzyli biobank organoidów HNC: miniaturowych wersji guzów pacjentów, hodowanych w laboratorium. Millen: "Ostatecznie celem takiego biobanku byłoby wykorzystanie organoidów do kierowania decyzjami o spersonalizowanym leczeniu w klinice. Oczywiście, zanim będziemy mogli to zrobić, najpierw musieliśmy zbadać, czy odpowiedź na leczenie w organoidach koreluje z odpowiedzią obserwowaną u pacjentów." Driehuis dodaje: "Willem de Kort, wspólny pierwszy autor pracy, był w stanie zebrać wiele próbek pacjentów z HNC w UMC Utrecht. Pobrał od tych pacjentów tkankę guza, albo podczas biopsji diagnostycznych, albo chirurgicznych resekcji guza, i śledził przebieg ich choroby. W trakcie całego projektu ściśle współpracowaliśmy z chirurgami, onkologami i radiologami. To był prawdziwy wysiłek zespołowy". Zespół był w stanie wyhodować organoidy HNC z tkanek pacjentów i potwierdził, że te "mini guzy" ściśle przypominały guzy pacjentów, ponieważ zachowały te same cechy histologiczne i genetyczne. Po poddaniu organoidów radioterapii zespół wykazał, że odpowiedź organoidów przypominała odpowiedzi na leczenie u pacjentów. "Organoidy mają zatem potencjał do przewidywania wyników leczenia pacjentów. Korelacja między odpowiedzią organoidów i pacjentów istniała w przypadku pacjentów otrzymujących radioterapię adiuwantową, co oznacza, że promieniowanie jest stosowane dodatkowo do chirurgicznej resekcji guza. W przypadkach, gdy pacjenci otrzymali radioterapię jako leczenie pierwotne, musimy to dalej badać - wyjaśnia Millen. Naukowcy badali również efekt chemoradioterapii, czyli połączenia promieniowania i chemioterapii. "Tutaj pokazujemy, że dwa konkretne leki chemioterapeutyczne, cisplatyna i karboplatyna, mają działanie radiosensybilizujące w organoidach. Oznacza to, że sprawiają, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na radioterapię. Wyniki te są zgodne z tym, co widzimy w klinice i dlatego ponownie podkreślają potencjał prognostyczny organoidów w tym ustawieniu" - mówi Driehuis. Niektóre z odkryć dokonanych przez zespół mogą mieć znaczenie dla pacjentów z HNC w najbliższej przyszłości. Na przykład wykazano, że lek cetuximab sprawił, że organoidy nowotworowe stały się mniej wrażliwe na radioterapię. Driehuis wyjaśnia: "Jest to zaskakujące, ponieważ połączenie tego leku i radioterapii jest dziś podawane niektórym pacjentom z HNC w klinice. U pacjentów trudno jest rozróżnić indywidualny wkład leku i radioterapii w ogólny efekt tego leczenia skojarzonego, ale w organoidach możemy to rozdzielić. Nasze wyniki pasują do ostatnio opublikowanych danych, które pokazują, że przeżycie pacjentów leczonych cetuximabem i radioterapią jest gorsze w porównaniu z leczeniem samą radioterapią. Kliniczna implikacja tych wyników byłaby taka, że lepiej poczekać z cetuximabem do czasu po radioterapii, ale ta zmiana czasu leczenia jest czymś, co trzeba by oczywiście przetestować u pacjentów." Zespół wykazał również, że tzw. inhibitor PRMT5, nowatorski lek będący już w badaniach klinicznych dla innych typów nowotworów, może być skuteczny dla podgrupy pacjentów z HNC. Millen: "Sekwencjonowaliśmy DNA organoidów, aby zbadać związek między konkretnymi mutacjami genetycznymi a odpowiedzią na leczenie. Robiąc to, stwierdziliśmy, że guzy z utratą genu CDKN2A odpowiadały na leczenie tym nowatorskim lekiem. Byłoby bardzo interesujące zobaczyć, czy efekt ten występuje również u pacjentów, zwłaszcza że mutacja ta jest obecna w ponad 50% przypadków HNSCC." Driehuis podsumowuje: "Łącznie, nasze wyniki podkreślają kliniczne znaczenie organoidów uzyskanych z tkanki guza pacjenta. Jednym z kolejnych kroków byłoby zaprojektowanie badania klinicznego, aby rzeczywiście wykorzystać organoidy do kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia u pacjentów z HNC."

Doładuj swoje zdrowie karotenoidami

W najnowszym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Antioxidants, naukowcy dokonują przeglądu istniejących badań na temat korzyści płynących z karotenoidów, aby zrozumieć potencjalne zastosowanie karotenoidów jako nutraceutyków i funkcjonalnej żywności zdrowotnej. Rośliny zawierają biologicznie aktywne związki zwane fitochemikaliami lub fitoskładnikami o potencjalnych korzyściach zdrowotnych i zastosowaniach w medycynie, żywności i kosmetyce. Ze względu na ich zdolność do zmniejszania stresu oksydacyjnego, rośliny zostały również wykorzystane w leczeniu różnych chorób. Karotenoidy są grupą fitoskładników o potencjalnych korzyściach sercowo-naczyniowych i antyrakowych. Te jasno zabarwione związki występują w organizmach fotosyntetyzujących, takich jak rośliny, sinice i algi, i są związane z chlorofilem w celu pochłaniania określonych długości fal światła. Ponadto karotenoidy chronią komórki roślinne przed uszkodzeniem przez światło i rodniki ponadtlenkowe oraz zmniejszają reaktywność gatunków tlenu. Karotenoidy występują w warzywach o jasnej barwie, owocach, żółtkach jaj, maśle, serach i owocach morza. Oprócz selekcji i uprawy podstawowych produktów spożywczych, które są znanymi źródłami karotenoidów, rośnie również zainteresowanie badaniem niewykorzystanych dzikich warzyw i owoców w celu odkrycia nowych źródeł karotenoidów. Istnieje ponad 600 naturalnie występujących karotenoidów, syntetyzowanych głównie przez rośliny, grzyby i bakterie. Wszystkie zawierają system sprzężonych wiązań podwójnych, który pozwala im absorbować światło w zakresie długości fali 400-550 nanometrów (nm). Na podstawie składu, związki te są klasyfikowane jako karoteny, które mają tylko atomy węgla i wodoru, jak również ksantofile, które zawierają również inne tlenowe grupy funkcyjne. Karoteny, z których najbogatszy jest β-karoten, występują w mango, morelach, winogronach i marchwi. Likopen jest acyklicznym karotenem występującym w warzywach i owocach o czerwonym miąższu, takich jak pomidory i arbuzy. Luteina jest najbardziej obfitym ksantofilem, podczas gdy mniejsze ilości innych ksantofili, takich jak zeaksantyna, można znaleźć w zielonych warzywach i zbożach. Marchew, pomidory, czerwona papryka, zielone warzywa, mango, brzoskwinie, morele, papaja i owoce cytrusowe są głównym źródłem karotenoidów. Beta-karoten znajduje się również w zielonych warzywach liściastych, takich jak szpinak, jarmuż i sałata. Likopen znajduje się głównie w owocach i warzywach o czerwonym miąższu, takich jak pomidor, arbuz, różowa guawa i papaja, a także w zielonych warzywach, takich jak szparagi i pietruszka. Zielone warzywa liściaste, takie jak jarmuż, szpinak, portulaka, rukiew wodna, pietruszka, brukselka, sałata i brokuły, są znaczącym źródłem luteiny, podczas gdy czerwona i pomarańczowa papryka jest dobrym źródłem zeaksantyny. Oprócz warzyw i owoców, karotenoidy znajdują się również w zbożach, zwłaszcza kukurydzy, produktach mlecznych, rybach i ssakach, które gromadzą żółty tłuszcz, takich jak bydło i ptaki. Ponieważ karotenoidy są rozpuszczalne w tłuszczach, bioprzyswajalność karotenoidów zależy również od zawartości lipidów w diecie. Likopen ma najwyższą aktywność wolnorodnikową spośród 600 naturalnie występujących karotenoidów i wykazuje zdolność do ochrony kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) przed stresem oksydacyjnym i zapobiegania mutacjom, które mogą być przyczyną chorób przewlekłych. Różne badania na modelach zwierzęcych, jak również badania ex vivo i in vitro z wykorzystaniem hodowanych komórek, wykazały, że karotenoidy mają właściwości przeciwzapalne i wykazują korzystne działanie w zaburzeniach lipidowych i glikemii, jak również apoptozie i proliferacji komórek nowotworowych. Likopen jest stosowany jako suplement diety w leczeniu różnych chorób układu sercowo-naczyniowego i wydaje się, że zmniejsza utlenianie cholesterolu, zwiększa właściwości antyoksydacyjne i zmniejsza stres oksydacyjny. Likopen wykazał również właściwości ochronne podczas transplantacji tętnic poprzez modulowanie produkcji białek zaangażowanych w miażdżycę. Karotenoidy, takie jak β-karoten, są związane z niższym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2, natomiast likopen obniża poziom glukozy we krwi na czczo. Chociaż dane dotyczące właściwości przeciwnowotworowych karotenoidów są niewystarczające, spożycie karotenoidów wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia raka piersi z receptorem estrogenowym oraz raka prostaty. Wcześniejsze badania donosiły również, że przeciwzapalne właściwości likopenu były związane z niższym ryzykiem wystąpienia różnych nowotworów, takich jak rak płuc, piersi, prostaty, jajnika i żołądka. Właściwości ochronne karotenoidów przed promieniowaniem ultrafioletowym zostały również zbadane w leczeniu różnych chorób oczu i skóry, a karotenoidy zostały wykorzystane w szerokiej gamie kosmeceutyków. Ten kompleksowy przegląd omówił właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne karotenoidów, liczne źródła pokarmowe karotenoidów oraz zastosowanie różnych karotenoidów, zwłaszcza likopenu, jako suplementów diety w leczeniu różnych chorób. Wyniki badań podkreślają zakres stosowania karotenoidów jako nutraceutyków i żywności funkcjonalnej w leczeniu różnych chorób i zabiegów kosmetycznych.