Eksploracja czynników patofizjologicznych i nieprawidłowości krzepnięcia w długotrwałym COVID

W najnowszym badaniu opublikowanym w Trends in Endocrinology & Metabolism Journal, naukowcy badali zmienne patofizjologiczne i nieprawidłowości krzepnięcia związane z długą chorobą koronawirusową (COVID). COVID-19 jest zakaźną chorobą układu oddechowego wywołaną przez koronawirus 2 (SARS-CoV-2). Późne następstwa COVID-19 (PASC) lub długi COVID to stan, w którym około 10% pacjentów zgłasza kontynuację lub nowe objawy COVID-19 po fazie ostrego zakażenia, mimo że objawy COVID-19 trwają zwykle do dwóch do trzech tygodni. W długim COVID, ostre objawy COVID-19 mogą się utrzymywać lub mogą pojawić się nowe objawy niezwiązane z ostrą chorobą. U pacjentów z długim COVID może utrzymywać się SARS-CoV-2 w rezerwuarach tkankowych po ostrym zakażeniu. Ukryte rezerwuary wirusa mogą powodować trwałe objawy poprzez wyzwalanie powtarzających się reakcji immunologicznych. Kwas rybonukleinowy SARS-CoV-2 i białko spike zostały znalezione w drogach moczowych i układzie pokarmowym pacjentów z długim COVID kilka miesięcy po zakażeniu. Białka spike, homotrimery znajdujące się na powierzchni wirusów, są wirusowymi białkami fuzyjnymi klasy I, które pomagają we wnikaniu wirusa do komórek gospodarza. Komórka gospodarza może uwolnić białko kolca przez pęcherzyki pozakomórkowe (EVs) i przetransportować je do innych części ciała przez układ krwionośny. EVs transportują ładunki w celu utrzymania homeostazy w sąsiednich lub odległych komórkach. Długie COVID może wystąpić, gdy SARS-CoV-2 ukrywa się w EVs i atakuje różne narządy i tkanki poprzez układ krwionośny, powodując długotrwałe objawy COVID. Uważano, że SARS-CoV-2 jest w stanie przeżyć i rozmnażać się tylko w obrębie eukariotycznych komórek ssaków. Stwierdzono, że SARS-CoV-2 może infekować i replikować się w bakteriach jelitowych, co sugeruje możliwe zachowanie wirusa podobne do bakteriofaga. Bakteriofagowe działanie SARS-CoV-2 może prowadzić do silnego utrzymywania się wirusa i przyczyniać się do dysbiozy jelitowej u pacjentów z długim COVID poprzez promowanie replikacji określonych bakterii, co prowadzi do zaburzenia równowagi w obrębie mikrobioty jelitowej. Długie COVID może być przez to nasilone, ponieważ może prowadzić do dysfunkcji śródbłonka, przewlekłego stanu zapalnego i hiperkoagulacji. Układ odpornościowy reaguje na ostrą postać COVID-19 poprzez aktywację poliklonalnych komórek T i uwalnianie różnych cząsteczek zapalnych, w tym cytokin, chemokin i interleukin. Burza cytokinowa, unikalny immunopatologiczny aspekt choroby, charakteryzuje COVID-19. Ciężka postać COVID-19 może prowadzić do limfopenii, czyli niedoboru limfocytów B i T. Brak limfocytów w rozwiązywaniu stanu zapalnego po infekcji może prowadzić do hiperinflacji. Utrzymujące się wydalanie SARS-CoV-2 jest silnie związane z uszczuplonym poziomem komórek B i T, co może nasilać przewlekłą aktywację immunologiczną obserwowaną w długim okresie COVID. Autoimmunologia może odgrywać rolę w rozwoju infekcji SARS-CoV-2, zarówno w ostrym, jak i długim COVID. U pacjentów z COVID-19 występują we krwi funkcjonalne autoprzeciwciała skierowane na receptory sprzężone z białkami G (GPCR-AAbs), które są powiązane z ciężkością choroby. Aktywacja komórek tucznych może przyczyniać się do odpowiedzi hiperzapalnych w ostrym zakażeniu COVID-19 i długim COVID. Zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS) to stan, który może rozwinąć się z aktywacji komórek tucznych i skutkować ciężkimi objawami alergicznymi, które wpływają na wiele układów ciała. Pacjenci z długim COVID zgłaszają różne objawy, takie jak alergie pokarmowe, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pokrzywka, duszność i świszczący oddech, które są spowodowane przez nieuregulowane uwalnianie mediatorów chemicznych. Podjednostka S1 białka kolcowego SARS-CoV-2 ma właściwości prozapalne. SARS-CoV-2 może wchodzić w interakcje z fibryną, fibrynogenem i płytką krwi, prowadząc do zmian fibryny(ogenu) i zwiększonej nadkrzepliwości. Mikrokrzepy obserwowano w zdrowych próbkach PPP dzięki białku szpiku SARS-CoV-2 S1, jak również u pacjentów z długim COVID lub ostrym COVID-19. Nieleczona koagulopatia zauważona w ostrej fazie COVID-19 może prowadzić do długotrwałego upośledzenia wymiany tlenowej i niedotlenienia tkanek. Może to tłumaczyć różne objawy cielesne związane z długim COVID. Długi COVID jest silnie związany z dysfunkcją i uszkodzeniem śródbłonka. Pacjenci wracający do zdrowia po infekcji SARS-CoV-2 wykazują znacznie podwyższone poziomy niektórych biomarkerów komórek śródbłonka (ECs), w tym czynnika von Willebranda (VWF) i czynnika VIII. Pacjenci z długim COVID wykazali dysregulację markerów śródbłonka, w tym ET-1 i angiopoetyny-2, nawet osiem miesięcy po doświadczeniu łagodnego do umiarkowanego zakażenia COVID-19.

Badania sugerują, że cele zrównoważonego rozwoju w zakresie śmiertelności matek prawdopodobnie nie zostaną osiągnięte do 2050 r

W niedawnym badaniu opublikowanym w Nature Medicine Journal opracowano model mikrosymulacyjny Global Maternal Health w celu zmierzenia globalnej zapadalności na śmierć matek w latach 1990-2050. Śmiertelność matek jest głównym kryzysem w opiece zdrowotnej na całym świecie, zwłaszcza w krajach o niskich i średnich dochodach (LMIC). Pomimo wielu opłacalnych interwencji w celu zarządzania powikłaniami związanymi z ciążą, śmiertelność matek znacznie różni się w skali globalnej, głównie z powodu niewłaściwego dostosowania i wdrożenia tych interwencji z powodu globalnych różnic zdrowotnych. W porównaniu z częstotliwością ciąży, śmierć matczyna jest uważana za rzadkie zdarzenie. Dlatego do dokładnego oszacowania śmiertelności związanej z ciążą wymagana jest duża wielkość próby. Jednak w wielu krajach brakuje odpowiedniej infrastruktury do raportowania śmiertelności matek. Innym poważnym problemem jest błędna klasyfikacja, ponieważ wiele różnych stanów chorobowych o zróżnicowanej patofizjologii wiąże się ze śmiertelnością okołoporodową matek. Cele Zrównoważonego Rozwoju (Sustainable Development Goals - SDGs) Organizacji Narodów Zjednoczonych (ONZ) wyznaczają cel ograniczenia globalnego współczynnika umieralności okołoporodowej matek do mniej niż 70 zgonów na 100 000 żywych urodzeń do 2030 roku. Postawiono również cel, że żaden kraj na świecie nie powinien przekroczyć wskaźnika śmiertelności matek na poziomie 140 zgonów na 100 000 żywych urodzeń. W obecnym badaniu naukowcy opracowali i skalibrowali model mikrosymulacyjny Global Maternal Health, aby oszacować i przewidzieć wskaźniki śmiertelności matek specyficzne dla przyczyny dla 200 krajów i terytoriów od 1990 do 2050 roku. Model mikrosymulacyjny Global Maternal Health symulował historie reprodukcyjne poszczególnych kobiet należących do 200 krajów i terytoriów, uwzględniając wykształcenie, lokalizacje geograficzne, preferencje dotyczące planowania rodziny i wcześniejsze komplikacje macierzyńskie poszczególnych kobiet. Model uwzględniał cechy demograficzne i trendy sekularne na poziomie populacji, aby symulować różne procesy związane ze zdrowiem matek, w tym procesy biologiczne, zachowania związane z planowaniem rodziny oraz praktyki kliniczne i czynniki systemu opieki zdrowotnej na poziomie indywidualnym. Model został skalibrowany przy użyciu danych empirycznych z lat 1990-2015. Dokładność predykcji modelu została oceniona przy użyciu wskaźników śmiertelności matek od 2016 do 2020 roku. Model oszacował, że liczba globalnych zgonów matek zmniejszyła się z 587 500 w 1990 roku do 337 600 w 2020 roku. W tym samym okresie globalny wskaźnik śmiertelności matek zmniejszył się z 416 zgonów na 100 000 żywych urodzeń do 194 zgonów na 100 000 żywych urodzeń. Chociaż podobne do ONZ, te szacunki są znacznie wyższe niż Global Burden of Disease (GBD). W przeciwieństwie do symulacji strukturalnej na poziomie indywidualnym zastosowanej w tym badaniu, szacunki ONZ i GBD są oparte na modelach regresji na poziomie zagregowanym. Zgodnie z szacunkami modelu, około 99% zgonów matek miało miejsce w krajach o niskich i średnich dochodach w 2020 roku. Ponadto model ujawnił około 25-krotne zróżnicowanie szacowanego współczynnika śmiertelności matek i 75-krotne zróżnicowanie życiowego ryzyka śmiertelności matek między krajami o niskim i wysokim dochodzie. Biorąc pod uwagę obecne szacunki, model przewidywał, że globalna śmiertelność matek zmniejszy się z 339 000 w 2022 roku do 327 400 w 2030 roku i do 320 200 w 2050 roku. Znaczne zmniejszenie liczby zgonów matek w Azji może być odpowiedzialne za ten ogólny globalny spadek. Przewidywano jednak, że większość przyszłych zgonów matek będzie miała miejsce w Afryce. Jeśli chodzi o globalny wskaźnik śmiertelności matek, model przewidywał zmniejszenie z 190 w 2022 r. do 167 w 2030 r. i 146 w 2050 r. Zgodnie z przewidywaniami, w 2030 roku 105 i 142 kraje będą miały współczynnik umieralności okołoporodowej poniżej 70 i 140. Przyszły współczynnik umieralności okołoporodowej wynoszący więcej niż cel SDG (>140) został przewidziany dla 58 krajów, w tym dla Afryki Subsaharyjskiej. W badaniu zaobserwowano stopniową zmianę głównych przyczyn zgonów matek w czasie. W Afryce za główne przyczyny zgonów matek uznano przyczyny pośrednie, takie jak zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i malaria, które wykazywały stopniowy spadek w czasie. Natomiast przewidywano, że śmiertelność matek z przyczyn bezpośrednich (powikłania anestezjologiczne i zatorowość położnicza) będzie powoli wzrastać w krajach afrykańskich. Późniejsze etapy ciąży i powikłania związane z aborcją w Azji zostały zidentyfikowane jako wiodące bezpośrednie przyczyny śmiertelności matek. Przewidywano jednak, że inne bezpośrednie przyczyny, takie jak sepsa i krwotok, będą się z czasem zmniejszać.