poniedziałek, 16 stycznia 2023

Dietetyczne dikarbony mogą poprawiać wrażliwość na insulinę i zmniejszać ryzyko cukrzycy typu 2

Dikarbonyle to heterogeniczne związki reaktywne, które powstają endogennie jako produkt uboczny utleniania lipidów i glikolizy. Związki te powstają również podczas przetwarzania żywności, szczególnie podczas obróbki cieplnej związanej z karmelizacją lub reakcją Maillarda. Niektóre powszechnie występujące dikarbonyle obejmują glioksal (GO), metyloglioksal (MGO) i 3-deoksyglukozon (3-DG), z których niektóre są głównymi prekursorami końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGEs). W najnowszym badaniu American Journal of Clinical Nutrition badano, jak spożycie dikarbonyli w diecie wpływa na wrażliwość na insulinę i funkcję komórek β, a w rezultacie na występowanie cukrzycy typu 2. Wyższe nawykowe spożycie dikarbonyli, takich jak MGO i GO, prowadzi do jego wyższego występowania w osoczu. W rzeczywistości wcześniejsze badania wykazały, że wyższe spożycie MGO powoduje podwyższoną autofluorescencję skóry, która może być mierzona na podstawie akumulacji AGE w tkankach. Odkrycie to wskazuje na absorpcję dikarbonyli z diety i jej udział w powstawaniu AGEs w organizmie. Wyższe poziomy dikarbonyli i AGEs są związane z rozwojem cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych. W modelach eksperymentalnych wykazano, że zwiększone stężenie dikarbonyli prowadzi do upośledzenia wrażliwości na insulinę i wpływa na funkcję komórek β, przyczyniając się do rozwoju cukrzycy typu 2. Podobnie, wysoki poziom metabolitu MGO - D-mleczanu u ludzi został powiązany z insulinoopornością. W modelach zwierzęcych wykazano, że duża ilość MGO zmniejsza wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, wywołując w ten sposób insulinooporność i upośledzoną tolerancję glukozy. Podobnie jedno z wcześniejszych badań przeprowadzonych na ludziach wykazało, że wyższe spożycie dikarbonyli wiąże się z mniejszą ilością niskoprocentowego stanu zapalnego, który jest częstym zjawiskiem w cukrzycy typu 2. Odkrycia te podkreślają znaczenie określenia poziomu dikarbonyli w diecie, który wpływałby na progresję cukrzycy typu 2 u ludzi. Obecne obserwacyjne badanie populacyjne obejmowało osoby z cukrzycą typu 2 w celu zbadania związku pomiędzy dietetycznymi dikarbonylami z funkcją komórek β, wrażliwością na insulinę i stanem metabolizmu glukozy. Do tego badania uzyskano dane z Maastricht Study, które jest prospektywnym populacyjnym badaniem kohortowym. Kohorta badania obejmowała wszystkie osoby w wieku od 40 do 75 lat, u których rozpoznano cukrzycę typu 2 i które mieszkały w południowej części Holandii. Do badania zrekrutowano łącznie 6 282 uczestników, w skład których wchodziła niemal równa liczba mężczyzn i kobiet. Zwyczajowe spożycie MGO, GO i 3-DG oceniano za pomocą kwestionariuszy częstotliwości jedzenia (FFQ). Ponadto funkcję komórek β, wrażliwość na insulinę i stan metabolizmu glukozy oceniano za pomocą siedmiopunktowego doustnego testu tolerancji glukozy. Wrażliwość na insulinę określono za pomocą wskaźnika Matsudy i zmierzono jako HOMA2-IR. Do oceny funkcji komórek β zastosowano indeks c-peptydogenny. Do badania związku pomiędzy dietetycznymi dikarbonylami a badanymi wynikami zdrowotnymi zastosowano regresję liniową i logistyczną. Wyższe nawykowe spożycie MGO i 3-DG było związane z większą wrażliwością na insulinę i mniejszą częstością występowania cukrzycy typu 2. Wydaje się więc, że istnieje potencjalna ochronna rola tych dietetycznych dikarbonyli przed rozwojem cukrzycy typu 2. Chociaż wyższe spożycie GO było skorelowane z większą wrażliwością na insulinę i niższym występowaniem cukrzycy typu 2, to odkrycie nie było solidne w analizach wrażliwości. Zaobserwowano niespójny związek pomiędzy spożyciem dikarbonyli a wskaźnikami funkcji komórek β. Wyższe spożycie GO i 3-DG było związane z glukozą na czczo i HbA1c, co wspiera związek z cukrzycą typu 2. Zgodnie z poprzednimi badaniami, obecne badanie wykazało, że osoby z wyższym spożyciem MGO wykazują mniejszy stan zapalny o niskiej klasie. To odkrycie podobnie sugeruje korzystne efekty spożycia MGO w diecie. Hormeza jest odpowiedzią adaptacyjną, w której organizm doświadcza korzystnych efektów po ekspozycji na niskie dawki czynników stresowych. W tym celu obecne badanie ujawniło, że małe wzrosty MGO mają pozytywną rolę w modulacji fizjologii. Ochronny wpływ diety MGO na wrażliwość na insulinę i metabolizm glukozy może wynikać z upregulacji Nrf2, który jest regulatorem stresu oksydacyjnego, który zwiększa produkcję glioksalazy-1. Niemniej jednak badaczom nie udało się potwierdzić związku między spożyciem dikarbonylu a funkcją komórek β, ponieważ wskaźniki spożycia GO i 3-DG były indywidualnie powiązane z jednym pomiarem funkcji komórek β. Oceny eksploracyjne z sekwencyjnym dostosowaniem do spożycia dikarbonyli z głównych grup żywności ujawniły, że na obserwowany wynik nie miała wpływu konkretna grupa żywności. Obecne badanie ma kilka ograniczeń, w tym analiza danych z kwestionariusza, które mogły być niedoszacowane i składać się z tendencyjnych danych. Innym ograniczeniem tego badania jest jego przekrojowy projekt, który nie pozwolił na ocenę przyczynowości. Ponadto istnieje możliwość obecności pozostałych czynników zakłócających. Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania podkreślają związek pomiędzy zwyczajowym spożyciem GO, MGO i 3-DG a mniejszą częstością występowania cukrzycy typu 2. Ponadto, wyższe spożycie MGO i 3-DG było związane z poprawą wrażliwości na insulinę, wskazując tym samym na ochronną rolę dwuwęglowodorów pochodzących z żywności przed cukrzycą typu 2.

niedziela, 15 stycznia 2023

Uwolnienie potencjału nanocząstek lipidowych RNA w celu zrewolucjonizowania leczenia nowotworów

W najnowszym przeglądzie opublikowanym w czasopiśmie Cell, naukowcy omówili postępy w immunoterapii raka opartej na kwasie rybonukleinowym (RNA), zawierającej nanocząstki lipidowe (LNP) oraz udoskonalenia wymagane dla szczepionek następnej generacji. Terapia immunologiczna jest krytycznym elementem leczenia nowotworów. Jednakże, pomimo sukcesu immunoterapii w różnych typach nowotworów, tylko kilku pacjentów z nowotworami wykazało odpowiedź na obecne terapie oparte na immunologii (takie jak przeciwciała monoklonalne, rekombinowane cząsteczki białkowe, małe cząsteczki biologiczne i terapie komórkowe). Ponadto, terapie te mogą wywoływać działania niepożądane, co uzasadnia rozwój nowych podejść do poprawy walki z rakiem. RNA LNPs są narzędziami immunostymulującymi, które mogłyby zostać opracowane w celu zmniejszenia globalnego obciążenia nowotworami. W niniejszym przeglądzie badacze przedstawili domięśniowe szczepionki z messenger RNA (mRNA) na nanocząstkach lipidowych (LNP) jako prawdopodobnych kandydatów na terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe. Nowe konstrukty kwasu rybonukleinowego, które mogą wzmacniać ekspresję RNA [takie jak samowzmacniający się kwas rybonukleinowy (saRNA) i kolisty RNA], zmieniać translację [takie jak mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA) i kwas mikrorybonukleinowy (miRNA)] i przeprowadzać edycję genomową [takie jak pojedynczy prowadzący kwas rybonukleinowy (sgRNA) i CRISPR-associated protein-9 (Cas9) mRNA] mają ogromną szansę na rozwój immunoterapii nowej generacji. Ukierunkowane nośniki, takie jak LNP, mogłyby poprawić siłę działania i zmniejszyć efekty uboczne szczepionek przeciwnowotworowych. Nanocząstka lipidowa RNA składa się z (i) kationowych lub jonizowalnych lipidów oddziałujących z polianionowym RNA w celu poprawy dostarczania; (ii) cholesterolu w celu dostosowania płynności warstwy lipidowej; (iii) cząsteczek lipidowych glikolu polietylenowego (PEG) w celu poprawy stabilności cząsteczki, wydłużenia obiegu LNP i okresu półtrwania; oraz (iv) lipidów "pomocniczych", w tym fosfolipidów. Lipidy i RNA tworzą nanocząstki o rozmiarach od 80,0 do 100,0 nm, aby zapobiec degradacji zamkniętego RNA i przetransportować RNA do cytoplazmy komórki docelowej w celu ekspresji in vivo. Cząsteczki RNA mogą być kapsułkowane w nanocząsteczkach lipidowych. Ponadto jednoniciowy rybonukleinowy kwas komunikacyjny może kodować neoantygen szczepionki przeciw nowotworom, podczas gdy dwuniciowy mały interferujący RNA może kodować inhibitory punktów kontrolnych knockdown w celu dostrojenia odpowiedzi immunologicznej poprzez indukowaną przez RNA aktywację stłumionych komórek odpornościowych. RNA typu kołowego może zwiększyć czas trwania ekspresji, co jest korzystne dla generacji chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) in vivo i antygenów szczepionkowych. Głębokie uczenie może być zastosowane do sekwencjonowanych i transkrybowanych in vitro danych uzyskanych z próbek biopsji guza w celu oszacowania charakterystycznych neoantygenów guza, które są zakodowane w messengerowym kwasie rybonukleinowym. Jednoczesne dostarczanie antygenów kodujących mRNA związane z cytokinami, np. Tri-Mix [kodujący caTLR4, klaster różnicowania 40L (CD40L) i CD70], może poprawić prezentację antygenów guza przez komórki dendrytyczne (DC). Struktury lipidów, parametry formowania nanocząstek lipidowych, cząsteczki lipidów PEG i koniugaty przeciwciał (anty-CD3, CD4, CD5 i CD8) mogą być zaprojektowane w celu zwiększenia specyficzności komórek LNP in vivo. Ukierunkowane dostarczanie LNP in vivo byłoby krytyczne dla generowania makrofagów i limfocytów CAR-T, in vivo. Wrodzona modułowość szczepionek mRNA-LNP umożliwia opłacalne i szybkie kliniczne tłumaczenie dostosowanych, neoantygenowych szczepionek w porównaniu do wcześniejszych, drogich szczepionek opartych na komórkach. Neoantygen może być uzyskany z mutacji guza specyficznych dla pacjentów, które indukują odpowiedzi immunologiczne. Zdolność do transkrypcji mRNA kodującego specyficzne neoantygenów in vitro, przy użyciu sekwencjonowanych zestawów danych bez ex vivo hodowli komórkowej i wymagań inżynierii cząsteczek białka, czyni platformę mRNA LNP szczególnie korzystną do podawania szczepionek opartych na neoantygenach. Dodatkowo, wiele neoantygenów może być kodowanych tylko przez jedno białko mRNA, co zwiększa siłę i zasięg szczepionki. Aby opracować skuteczne szczepionki nowej generacji oparte na technologii mRNA, konieczne jest zwiększenie liczby kandydatów na szczepionki przeciwnowotworowe oraz poprawa siły działania i tolerancji RNA-LNP. Należy prowadzić dalsze badania w celu poprawy naszego zrozumienia nowotworów, a także zaprojektować antygeny o szerszym zasięgu nowotworowym. Dodatkowe narzędzia oparte na głębokim uczeniu i sieciach neuronowych są wymagane do poprawy projektowania neoantygenów nowotworowych w oparciu o duże i wysokiej jakości zestawy danych antygenów nowotworowych. Aby poprawić siłę działania RNA LNPs, formulacje muszą zawierać jonizowalne lipidy. Ponadto, szczepionki mRNA mogą być skierowane do limfoidalnych komórek prezentujących antygen (APC), które mogą krzyżowo prezentować białka głównego kompleksu zgodności tkankowej-I (MHC-I) i aktywować cytotoksyczne (CD8) limfocyty T, aby zwiększyć siłę działania szczepionek przeciwnowotworowych. Ponadto, koniugacja ligandów do powierzchni nanocząstek lipidowych (w tym DEC205 i przeciwciał anty-CD11c) może zwiększyć ukierunkowanie na komórki prezentujące antygen. Aby poprawić tolerancję szczepionek przeciwnowotworowych, należy zrozumieć biologiczne mechanizmy regulujące reaktogenność, w tym te związane ze szlakami interleukiny-1 (IL-1) i pseudoalergią związaną z aktywacją dopełniacza (CARPA). Ponadto, należy ustalić wpływ konstrukcji LNP oraz czynników środowiskowych/genetycznych na reaktywność szczepionki. Zastąpienie lub zmiana specyficznych składników LNP, włączenie ukrytych lipidów w celu uniknięcia nadzoru immunologicznego, modyfikacje RNA w celu zminimalizowania rozpoznawania receptorów wzorcowych (PRR) oraz inne drogi podawania szczepionki (takie jak doustna lub donosowa) mogą poprawić tolerancję szczepionki. Ponadto, miejsce (miejscowe lub układowe) i czas aktywacji immunologicznej są kluczowe dla określenia, czy wynik będzie ochronny czy szkodliwy. Elektrostatyczna lub kowalencyjna adsorpcja przeciwciał celujących mogłaby być przeprowadzona w celu poprawy specyficzności LNP. W oparciu o wyniki przeglądu, platforma szczepionki mRNA LNP może być wykorzystana do opracowania spersonalizowanych szczepionek przeciwnowotworowych nowej generacji. Konieczne są jednak dalsze badania, aby pogłębić nasze zrozumienie biologii nowotworów i udoskonalić projekt szczepionki w celu szybszego przełożenia jej na zastosowania kliniczne. Nadal istnieją wyzwania dotyczące skutecznego i bezpiecznego dostarczania RNA, jednak wydaje się, że RNA LNPs mogą być krytycznymi składnikami immunoterapii nowej generacji, aby zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność związaną z nowotworami na całym świecie.