Jak podwarianty SARS-CoV-2 Omicron ewoluowały w celu uniknięcia odporności komórek T gospodarza

W najnowszym artykule opublikowanym w czasopiśmie PNAS, naukowcy badają, czy koronawirus 2 (SARS-CoV-2) i jego warianty niepokojące (VOCs), zwłaszcza Omicron, ewoluowały w celu uniknięcia odporności wywołanej przez komórki CD8+ T, podobnie jak te VOCs nabyły mutacje w obrębie białka spike (S), aby oprzeć się neutralizującym przeciwciałom (nAbs). W tym celu poszukiwali dowodów na hamowanie in vitro i in vivo upregulacji głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I (MHC-I) w komórkach zakażonych SARS-CoV-2. MHC-I prezentuje antygeny wirusowe do aktywacji cytotoksycznych limfocytów T (CTL) CD8+. Po aktywacji komórki te zabijają i eliminują zainfekowane wirusem komórki w całym organizmie człowieka. Kilka wirusów rozwinęło zdolność do hamowania przetwarzania MHC-I. Na przykład SARS-CoV-2 wykorzystuje swoje białko o otwartej ramce odczytu 8 (ORF8) do autofagicznej degradacji cząsteczek MHC-I i unikania nadzoru CTL. W kilku badaniach przeprowadzonych w ciągu pierwszych trzech miesięcy pandemii choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) odnotowano, że SARS-CoV-2 szybko ewoluował swój gen ORF8. Do tej pory pozostaje niejasne, czy ta ewolucja zwiększyła zdolność SARS-CoV-2 do wyłączenia MHC-I, a następnie uniknięcia antygenowo-swoistej pamięci CD8+ T-cell immunitetu przyznanego przez wcześniejsze zakażenie lub szczepienie COVID-19. W obecnym badaniu, badacze analizowali potencjał SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma i Delta VOCs, jak również trzy warianty zainteresowania (VOIs), w tym Epsilon B.1.427/B.1.429, i Iota/B.1.526, aby wyłączyć ścieżkę MHC-I. Do 965 sekwencji pre-Omicron i innych linii SARS-CoV-2 pobrano z różnych źródeł, takich jak baza danych Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID). Wykonano wyrównanie sekwencji aminokwasów ORF8, aby zidentyfikować wszelkie nonsynonimowe mutacje w wariantach SARS-CoV-2, które spowodowały różną regulację MHC-I. Siedem mutacji SARS-CoV-2 w otoczce (E), błonie (M) i ORF8 zostało wygenerowanych przy użyciu standardowej metody mutagenezy opartej na łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Te mutanty były używane do określenia, czy mutacje specyficzne dla danego wariantu zmieniały zdolność MHC-I do downregulacji białka ORF8 SARS-CoV-2. Komórki Calu-3 i HEK293T wykorzystano do oceny wpływu infekcji SARS-CoV-2 na ekspresję MHC-I dwa dni po zakażeniu. W badaniach in vivo samce myszy C57BL6 zostały zakażone donosowo 1 × 105 jednostek tworzących płytki (PFU) SARS-CoV-2 lub wirusem grypy A/Puerto Rico/8/34. Przodkujący szczep SARS-CoV-2 energicznie tłumił powierzchniową ekspresję MHC-I, podczas gdy podwarianty Omicron ewoluowały tylko do pewnego stopnia w kierunku modulacji ścieżki MHC-I. Podczas gdy wszystkie warianty SARS-CoV-2 mają potencjał do tłumienia ekspresji MHC-I, podwarianty Omicron były związane z najwyższą zdolnością do tłumienia powierzchniowej ekspresji MHC-I z powodu mutacji T9I w ich białku E. Osiem mutacji nonsynonimicznych i dwie delecje z 16 wariantów SARS-CoV-2 były powiązane z regulacją MHC-I w ORF8. Ponadto stwierdzono, że przedwczesny kodon stopu w pozycji Q27 podwariantu Omicron B.1.1.7 obcina długość ORF8 i prawdopodobnie zmienia jego funkcjonalność. Żadna z tych mutacji lub delecji nie była zachowana wśród linii wirusowych, co sugeruje, że te mutacje specyficzne dla wariantu zostały nabyte niezależnie podczas ewolucji SARS-CoV-2. W komórkach zakażonych SARS-CoV-2, upregulacja MHC-I była całkowicie wyłączona, co wskazuje, że białka wirusowe SARS-CoV-2 silnie hamowały upregulację MHC-I w komórce. Natomiast zakażenie wirusem grypy znacznie zwiększyło ekspresję MHC-I w warunkach in vitro. SARS-CoV-2 wykorzystuje wiele strategii do hamowania ekspresji MHC-I. Ponadto stwierdzono, że obniżenie ekspresji MHC-I przez SARS-CoV-2 upośledza rozpoznawanie zakażonych komórek przez CTL w celu ich zabicia oraz priming komórek T CD8+. Co ciekawe, szczep przodków SARS-CoV-2 był w pełni przystosowany do ucieczki przed odpornością wywołaną przez komórki T CD8+. Tak więc, szczep ten nie znajdował się pod presją ewolucyjną, aby zoptymalizować regulację ekspresji MHC-I, podczas gdy znajdował się pod większą presją, aby ewoluować i unikać odporności wywołanej nAb lub interferonem typu I. Unikanie MHC-I przez SARS-CoV-2 pozostaje ważną strategią wirusową do zwalczania odporności gospodarza i zapewnia ważny wgląd w patogenezę i ewolucję SARS-CoV-2. Odkrycia te mogą pomóc w przewidywaniu wyzwań w odkrywaniu terapii opartych na komórkach CD8 T dla COVID-19. Oprócz unikania nAbs i posiadania zwiększonej zdolności do przenoszenia, co jest prawdopodobnie spowodowane ich silnie zmutowanymi białkami S, wszystkie podwarianty Omicron zoptymalizowały unikanie rozpoznawania przez komórki T. Chociaż częściowo ta cecha pozwala tym podwariantom na unikanie rozpoznawania przez komórki T. Chociaż częściowo, cecha ta pozwala tym zmutowanym szczepom na wywoływanie przełomowych infekcji i reinfekcji, nawet w populacji w dużej mierze zaszczepionej. Niemniej jednak, konsekwencje zwiększonej inhibicji MHC-I przez warianty Omicron pozostają niejasne.

Interwencje poprawiły samopoczucie dzieci i młodzieży podczas pandemii COVID-19

W najnowszym badaniu opublikowanym w czasopiśmie BMC Medicine naukowcy dokonują przeglądu interwencji mających na celu poprawę samopoczucia dzieci i młodzieży pośród pandemii choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19). Pandemia COVID-19 doprowadziła do wczesnych przeciwności życiowych i innych stresorów, które mogły wspólnie przyczynić się do negatywnych skutków psychospołecznych. W rzeczywistości niektóre badania wskazują, że pandemia może mieć większy wpływ na dzieci i młodzież z wcześniej istniejącymi problemami zdrowia psychicznego. Badania związane z dziećmi i młodzieżą podczas pandemii COVID-19 koncentrowały się głównie na wynikach w zakresie zdrowia psychicznego i skutkach pewnych działań w zakresie zdrowia publicznego. Dlatego też potrzebne są nowe praktyki i interwencje, aby zmniejszyć długoterminowy wpływ pandemii na młodsze osoby. W obecnym badaniu określono wpływ interwencji wdrożonych podczas pandemii COVID-19 na młodszą populację poprzez przegląd systematyczny i syntezę narracyjną. Badacze zastosowali się do wytycznych Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) oraz Synthesis Without Meta-analyses (SWiM). W badaniu priorytetowo traktowano randomizowane badania kontrolowane (RCT) i klastrowe randomizowane badania kontrolowane (CRT), aby zapewnić najbardziej wiarygodne dowody dla rozwoju nowych interwencji. Bibliotekarz medyczny opracował i ocenił strategie wyszukiwania. Autorzy przeszukali bazy MEDLINE, Cinahl, Embase, Healthstar, Cochrane Trials Database i PsycInfo od ich powstania do 1 sierpnia 2022 roku. W przeglądzie przyjęto definicję dobrostanu określoną przez Partnership for Maternal, Newborn & Child Health, World Health Organization (WHO) oraz United Nations H6+Technical Working Group on Adolescent Health and Well-Being. W oświadczeniu podkreślono znaczenie bezpiecznych i zdrowych relacji dla umożliwienia dzieciom i młodzieży rozwoju i osiągnięcia pełnego potencjału i praw. Badania zostały włączone do analizy, jeśli dotyczyły dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat, które zostały dotknięte społeczno-emocjonalnie przez pandemię COVID-19 i interwencję mającą na celu poprawę ich samopoczucia w co najmniej jednej z pięciu domen samopoczucia. Kwalifikowały się również wyniki samoopisowe i proksemiczne. Po wyeliminowaniu duplikatów uzyskano 5 449 rekordów, z których 39 poddano pełnemu przeglądowi. Przeanalizowano 19 badań dotyczących interwencji w zakresie dobrostanu dzieci i młodzieży. W pierwszym roku pandemii COVID-19 w kwalifikujących się badaniach wzięło udział 7 492 dzieci i młodzieży wraz z 954 rodzicami. Badania składały się z 15 RCT na poziomie osób i czterech CRT. W czterech badaniach zastosowano interwencje, które zostały zwalidowane w poprzednich badaniach. Dzieci i młodzież uczestniczyły w ocenie potrzeb, a także w opracowaniu i udoskonaleniu interwencji w jednym badaniu. Spośród 19 interwencji pięć było prowadzonych samodzielnie, a 13 przez wyszkolonego specjalistę. W żadnym z badań nie odnotowano interwencji farmakologicznych. Wyniki badań wskazują na różne pozytywne efekty, takie jak spowolnienie postępu krótkowzroczności, poprawa jakości snu, zmniejszenie lęku, depresji i uzależnienia od Internetu, zwiększenie satysfakcji z życia, poprawa uczenia się, zwiększenie równowagi, poprawa nastroju, poprawa siły mięśniowej, sprawności i elastyczności, zwiększenie aktywności, poprawa antropometrii, zmniejszenie samotności i depresji, poprawa samopoczucia oraz zwiększenie dochodów. W sześciu analizowanych badaniach odnotowano różne pozytywne efekty, takie jak wzrost dobrego samopoczucia, pozytywnego afektu i życzliwości, a także spadek negatywnego afektu, beznadziejności i nieuwagi. Ponadto odnotowano wzrost satysfakcji wśród uczestników. W badaniach stwierdzono również, że dzięki lepszemu snu poprawiła się nauka, poprawiło się samopoczucie, wzrosły pozytywne emocje i zmniejszył się stres. Stwierdzono, że interwencje synchroniczne poprawiają samopoczucie dzieci i młodzieży, szczególnie w odniesieniu do ich zdrowia psychicznego i fizycznego. Badacze uważają, że ważne jest stosowanie ukierunkowanych podejść, by dotrzeć do dzieci i młodzieży, które są bardziej zagrożone negatywnymi skutkami dobrego samopoczucia. Wyniki badania sugerują, że interwencje mające na celu poprawę dobrostanu młodzieży powinny być oparte na dowodach, kierować się danymi i odpowiadać na indywidualne potrzeby. Aby to osiągnąć, potrzebny jest lepszy dostęp do wysokiej jakości ustaleń w różnych sektorach. Zmiany systemowe, które stawiają na pierwszym miejscu podstawowe prawa dziecka, są kluczowe dla trwałej poprawy dobrostanu wszystkich dzieci i młodzieży, pomimo konieczności i pozornej prostoty zajmowania się indywidualnymi problemami.