Naukowcy optycznie wywołują tachykardię wzmocnioną zachowaniami lękowymi

W najnowszym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature, naukowcy opracowali nieinwazyjny optogenetyczny i nadający się do noszenia stymulator serca do dokładnej i specyficznej kontroli rytmu serca dla ≤900 uderzeń na minutę (bpm), możliwy dzięki uprzęży mikrowyświetlacza (LED) i systemowemu dostarczaniu channelrhodopsin. W badaniach odnotowano wzrost częstości akcji serca w wyniku lęku. Jednak to, czy tachykardia może być wynikiem lęku, nie jest jasne. Zespół wcześniej donosił, że ChRmine ułatwił nieinwazyjną neurologiczną modulację głębokich obwodów czaszkowych, podnosząc możliwości optogenetycznej kontroli tkanek serca u ludzi. W obecnym badaniu badacze opracowali stymulator do nieinwazyjnej optogenetycznej kontroli poszczególnych rytmów serca podczas zachowań typu aktywnego. Zbadano aktywność w całym mózgu i przeprowadzono analizy elektrofizjologiczne w celu zidentyfikowania regionów mózgu aktywowanych przez narzucone optogenetyczne rytmy serca. Ekspresja ograniczona do kardiomiocytów została osiągnięta przez umieszczenie ChRmine pod kontrolą promotora sercowo-naczyniowej troponiny T (mTNT), wykorzystując serologiczny typ AAV9. Zwierzęta typu dzikiego zostały wykorzystane do zbadania, czy systemowe dostarczenie ChRmine pozwoli na nieinwazyjną optogenetyczną kontrolę rytmów serca. Mikro-LED o długości fali 591,0 nm została zamontowana na kamizelkach z tkaniny, aby dostarczyć światło do skóry ściany klatki piersiowej. Aby zbadać, czy rytmy serca narzucone przez stymulator serca mogą wpływać na zachowanie, przerywany częstoskurcz komorowy o częstości 900 uderzeń na minutę przez 500 ms w odstępach co 1500 ms był wywoływany optogenetycznie, aby symulować niezrównoważone arytmie wywołane stresem. Przeprowadzono testy Real-time place-preference (RTPP), aby ocenić awersyjny lub apetyczny wpływ optogenetycznej stymulacji serca, a także testy elevated plus maze (EPM), aby ocenić zachowanie związane z lękiem. Ponadto zespół badał, czy wzrost zachowań związanych z lękiem w zależności od kontekstu będzie obserwowany podczas klasycznych zadań operacyjnych przy użyciu zmodyfikowanych zadań konfliktowych Vogela. Gotowość myszy z ograniczeniem wody do poszukiwania nagród w postaci wody, chociaż nagrody były związane z ryzykiem szoku. Transgeniczne myszy TRAP2, zawierające neurony z podwyższoną ekspresją Fos, które można oznakować markerem aktywacji neuronalnej tdTomato, zostały wykorzystane do badań przesiewowych całego mózgu. Eksperymenty elektrofizjologiczne in vivo przeprowadzono na obudzonych zwierzętach w celu oceny dynamiki neuronalnej narzuconej przez optogenetyczną kontrolę kardiologiczną na poziomie pojedynczego neuronu. Ponadto, przeprowadzono optogenetyczną inhibicję serca, wykorzystując stymulowaną niebieskim światłem inhibicyjną channelrhodopsin iC++, aby zbadać, czy mechanizmy generujące lęk mogą być modulowane w celu wpływania na zachowanie. Optycznie indukowany przerywany częstoskurcz komorowy silnie zwiększał zachowania związane z lękiem, szczególnie w kontekstach typu ryzykownego, wskazując na zaangażowanie mózgu (centralnego) i ciała (obwodowego) w rozwój emocjonalny. Tylny obszar kory wyspy (pIC) został zidentyfikowany jako prawdopodobny regulator przetwarzania interoceptywnego serca typu bottom-up, którego optogenetyczna blokada tłumiła zachowania związane z lękiem, początkowo indukowane przez optogenetyczną stymulację układu krążenia. Zakażenie kardiomiocytów AAV9-mTNT::ChRmine-2A-oScarlet powodowało skurcze aktywowane światłem o natężeniu promieniowania 0,10 mW na mm2. Retro-orbitalne iniekcje AAV9 doprowadziły do ograniczonej, ale jednorodnej ekspresji ChRmine w kardiomiocytach, bez ekspresji poza celem w innych komórkach serca, takich jak fibroblasty, zwoje neuronalne i inne organy. Połączenie podejścia molekularnego z dostępnymi urządzeniami elektronicznymi ułatwiło trwałą i nieinwazyjną stymulację serca w ustalonych rytmach odpowiednich do oceny zachowania u swobodnie poruszających się myszy. W teście EPM myszy wykazywały ograniczoną eksplorację otwartych (odsłoniętych) ramion aparatu po stymulacji optycznej. Po wprowadzeniu wstrząsów, myszy poddane stymulacji optycznej tłumiły lub znosiły poszukiwanie wody, przy jednoczesnym wzroście lęku. Stymulacja optyczna zwiększała poziom rybonukleinowego kwasu posłankowego (mRNA) Fos w pIC i pniu mózgu, szczególnie w neuronach czuciowych jądra solnego (nucleus tractus solitarius) i komórkach neuronów noradrenergicznych locus coeruleus, związanych ze stresem i pobudzeniem. Stymulacja optogenetyczna aktywowała pIC, którego blokada sama w sobie była niewystarczająca do wywołania anksjolizy. Przerywana stymulacja serca o częstotliwości 660,0 uderzeń na minutę nie prowadziła do zachowań lękowych, wskazując, że istotna była zmieniona częstotliwość, a nie zewnętrzny charakter czasu skurczów serca. Tłumienie zachowań anksjogennych podczas optogenetycznego hamowania pIC wskazywało na swobodne zaangażowanie obszaru wyspowego w asymilację sensorycznych danych kardiologicznych z kontekstualną oceną ryzyka środowiskowego zaangażowanego w generowanie wzorców zachowań adaptacyjnych. Odkrycia wskazały na zaangażowanie insuli w ocenę konsumpcyjnych i interoceptywnych stanów wewnętrznych dla instruowania odpowiednich reakcji związanych z zachowaniem. Wyniki wskazują, że specyficzne dla komórki, czasowo dokładne i nieinwazyjne perturbacje fizjologii narządów są możliwe u ssaków. Opracowana metoda, nie wymagająca specjalnych zabiegów chirurgicznych ani optoelektronicznych, może być zastosowana do różnych fizjologicznych układów narządów w ludzkim ciele, otwierając nowe możliwości badania skomplikowanych mechanizmów zdrowia i choroby. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badania wykazały, że obwodowe i centralne ścieżki muszą być wyjaśnione, aby poprawić zrozumienie emocji i pochodzenia zachowania.

Nowy lek przeciwmalaryczny zapobiega malarii skuteczniej niż obecne leczenie, ale nie poprawia wyników porodu

Duże badanie prowadzone przez LSTM potwierdza, że nowy lek przeciwmalaryczny, dihydroartemisinin-piperaquine, jest bardziej skuteczny w zapobieganiu malarii niż obecne leczenie zalecane przez WHO, ale nie poprawia niekorzystnych wyników porodu. Duże wielonarodowe badanie 4680 kobiet w Afryce Subsaharyjskiej, analizujące nowe leczenie przeciwmalaryczne dla kobiet w ciąży w Afryce, prowadzone przez prof. Feiko ter Kuile, profesora Epidemiologii Tropikalnej, Liverpool School of Tropical Medicine, publikuje wyniki w The Lancet w tym tygodniu. Badanie, znane jako IMPROVE trial, było wspólnie finansowane przez program EDCTP-2 (wspierany przez Unię Europejską) i UK Joint Global Health Trials. Potwierdza ono, że nowy lek przeciwmalaryczny, dihydroartemisinin-piperaquine, jest lepiej tolerowany, bezpieczniejszy i skuteczniej zapobiega malarii niż obecne leczenie zalecane przez WHO, ale nie poprawia wyników porodu. Malaria w ciąży może mieć katastrofalne skutki dla matki i rozwijającego się płodu, powodując ciężką anemię u matki, śmierć matki, utratę ciąży lub zbyt wczesne lub zbyt małe urodzenie dziecka. Takie wcześniaki i dzieci o niskiej wadze urodzeniowej mają czterokrotnie wyższe ryzyko śmierci w pierwszym roku życia. WHO zaleca obecnie stosowanie formy profilaktyki malarii zwanej przerywaną terapią zapobiegawczą w ciąży, w skrócie IPTp. IPTp jest stosowana w 35 krajach Afryki Subsaharyjskiej, ale pasożyt malarii staje się coraz bardziej oporny na jedyny lek zalecany obecnie przez WHO do IPTp: sulfadoksynę-pirymetaminę (SP), co zagraża jej skuteczności we wschodniej i południowej Afryce. W 2003 roku badacze rozpoczęli ogólnoświatową serię badań klinicznych w celu znalezienia innych środków przeciwmalarycznych jako odpowiednich alternatyw dla SP. Spośród pięciu ocenianych kandydatów, lek przeciwmalaryczny dihydroartemisinin-piperaquine (DP) był jedynym kandydatem tolerowanym na tyle dobrze, aby rozważyć go do dalszych badań. Do 2015 roku wykazano, że DP była znacznie skuteczniejsza niż SP w zabijaniu pasożytów malarii lub zapobieganiu nowym zakażeniom oraz zmniejszaniu ciężkiej anemii u matki. Jednak te wcześniejsze próby nie były wystarczająco duże, aby określić, czy zmniejszało to również ryzyko urodzenia dzieci zbyt wcześnie lub zbyt małych. WHO zaleciła, że potrzeba więcej badań, aby ocenić wpływ IPTp z dihydroartemisyniną-piperaquiną na niekorzystne wyniki ciąży. W odpowiedzi na to, w ramach współpracy wielu krajów, przeprowadzono badanie LSTM IMPROVE w 12 szpitalach na obszarach o wysokim poziomie malarii w zachodniej Kenii, północnej Tanzanii i południowym Malawi. Badanie potwierdziło, że nowy lek przeciwmalaryczny DP był dobrze tolerowany, bezpieczny i znacznie bardziej skuteczny niż SP. Jednak wyniki dotyczące wyników porodu były zaskakujące. Pomimo pozornie lepszego wpływu DP na infekcje malarii, ryzyko niekorzystnych wyników ciąży było niższe, a nie wyższe w ramieniu SP, czyli ramieniu, w którym występuje znacznie więcej malarii podczas ciąży. Kolejne badania ultrasonograficzne ujawniły, że dzieci wykazywały lepszy wzrost płodu w czasie ciąży; szansa urodzenia się z niską masą urodzeniową była o 30% niższa w ramieniu SP. Nie było różnic w liczbie dzieci urodzonych zbyt wcześnie, utraty ciąży lub wczesnych zgonów niemowląt. Badanie wykazało również, że matki w ramieniu SP miały lepszy przyrost masy ciała w czasie ciąży i lepszy stan odżywienia przy porodzie. Wyniki były widoczne we wszystkich trzech krajach, w tym w północnej Tanzanii, która miała najwyższe wskaźniki oporności na SP w Afryce Subsaharyjskiej. Trzecie ramię, które obejmowało dodanie pojedynczej dawki antybiotyku o szerokim spektrum działania azytromycyny przy zapisie do miesięcznego IPTp z DP, nie spowodowało lepszych wyników ciąży, ale zwiększyło częstość występowania nudności u matki. Dr Mwayiwawo Madanitsa, starszy wykładowca i kierownik wydziału, nauki kliniczne, Akademia Nauk Medycznych, Malawi University of Science and Technology, i pierwszy autor, powiedział: "Wyniki te sugerują, że pomimo słabnącej aktywności przeciwmalarycznej SP, IPTp-SP nadal zapewnia pewne korzyści, nawet na obszarach o bardzo wysokiej odporności na SP. Nasze badanie pokazuje również znaczenie dobrze przeprowadzonych prób przed wprowadzeniem zaleceń dotyczących polityki." Feiko ter Kuile, który był starszym autorem, powiedział: "Wyniki te były nieoczekiwane, ponieważ wykazały, że nowy antymalarial był znacznie skuteczniejszy w leczeniu i zapobieganiu zakażeniom malarią w ciąży. Jednak dzieci w ramieniu standardowej opieki z SP radziły sobie znacznie lepiej pod względem wagi urodzeniowej, mimo że noworodki w tym ramieniu urodziły się u matek z dwukrotnie wyższym wskaźnikiem zakażeń malarią w czasie ciąży w porównaniu z tymi w ramieniu DP. "Jest to zaskakujące, ponieważ malaria jest jedną z najważniejszych przyczyn niskiej wagi urodzeniowej. Obecnie stawiamy hipotezę, że SP ma silne pozamalaryczne działanie na wzrost płodu. Nie oznacza to, że DP nie miał korzystnego wpływu na wyniki urodzeń, ale nie-malaryczne efekty SP na masę urodzeniową mogą przewyższać wszelkie ulepszenia w masie urodzeniowej związane z lepszą profilaktyką przed malarią w ramieniu DP, maskując korzystne efekty DP. Nie rozumiemy jeszcze w pełni, w jaki sposób SP promuje przyrost masy ciała matki w ciąży i wzrost płodu, niezależnie od jego efektów przeciwmalarycznych. Potrzebne są dalsze badania, aby zbadać ten mechanizm". Czy WHO i kraje Afryki Wschodniej i Południowej zaktualizują swoje zalecenia dotyczące zapobiegania malarii w ciąży, zgodnie z wynikami badań, pozostaje do przewidzenia. Feiko ter Kuile kontynuuje: "DP jest wyraźnie skuteczniejszym lekiem w ograniczaniu malarii w ciąży. Jeśli więc głównym celem jest zapobieganie ciężkiej malarii i zgonom związanym z malarią u matki, DP jest lepszym rozwiązaniem. Jednak inną opcją, która jest obecnie badana, jest połączenie silnego nie-malarycznego wpływu SP na wzrost płodu z lepszym działaniem przeciwmalarycznym DP, zamiast zastępowania SP przez DP w obszarach o wysokiej oporności na SP." Towarzyszący komentarz w The Lancet sugeruje, że badania łączące DP i SP trwają w Ugandzie i Papui Nowej Gwinei, a pierwsze wyniki mogą być dostępne do 2025 roku.